Introducere

Articolul de fata prezinta, pe de-o parte, datele si informatiile oferite de studiul conceput de catre colegii medici din Israel, de la Assaf-Harofeh Medical Center, studiu aflat in derulare, in scopul de a contura cat mai complex acest sindrom post-COVID-19, cat si criteriile propuse pentru a se putea urmari eficacitatea asteptata, ca urmare a aplicarii oxigenoterapiei hiperbare. 

Datele sunt extrase din ClinicalTrials.gov, identificate sub numarul de inregistrare al studiului: NCT04647656. ClinicalTrials.gov reprezinta o resursa stiintifica furnizata de Biblioteca Nationala de Medicina din SUA (U.S. National Library of Medicine), aceasta fiind, in fapt, o baza de date cu studii clinic finantate din fonduri publice si private, efectuate in intreaga lume.

Pe de alta parte, pentru o mai buna intelegere asupra subiectului, au fost adaugate datele si informatiile furnizate de colegii medici din Italia, publicate in revista JAMA in 11 august 2020(online 9 iulie 2020), in articolul intitulat “Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID 19”.

Si nu in ultimul rand, sunt prezentate date pe baza carora se poate contura sindromul post-COVID-19 dar si informatii cu referire la terapia cu oxigen hiperbar bazate pe dovezile stiintifice, acceptabile si accesibile la momentul actual.

Despre sindromul post-COVID-19

Sindromul post-COVID-19 este un ansamblu de simptome ce urmeaza infectiei COVID-19. Se caracterizeaza prin tulburari cognitive, oboseala, tulburari de somn, tulburari ale mirosului si gustului, durere, alaturi de multe alte aspecte clinice.

Consecintele sau sechelele sunt prezente pe termen lung si pot persista luni de zile, regasindu-se la distanta fata de infectia COVID-19. Sindromul post-COVID-19 este un ansamblu de semne si simptome, descrise initial la pacientii care se recupereaza dupa infectie severa; dar rapoartele cumulative privind cazurile de pacienti infectati arata ca si cei care au prezentat forma moderata sau usoara de boala pot dezvolta sindromul post-infectie COVID-19. 

Acest sindrom se deruleaza, asa cum mentionam, pe termen mai lung si constituie o conditie debilitanta cu impact inclusiv asupra duratei si calitatii vietii. Semnele si simptomele neurologice se intalnesc cu o frecventa de 42% la debutul bolii si de 82% pe parcursul infectiei COVID-19. Pacientii raporteaza, in special dureri musculare (mialgii), dureri de cap (cefalee), encefalopatie, ameteala, tulburari ale gustului si mirosului, pana la anosmie; acestea persista dupa recuperarea post-COVID si doar 13% dintre pacienti relateaza disparitia lor completa. 

Peste 50% dintre pacienti au prezentat tulburari cognitive, oboseala si tulburari ale somnului.

Un studiu efectuat recent a analizat datele obtinute de la 84.285 persoane care si-au revenit dupa infectia suspectata sau confirmata COVID-19, iar rezultatele au aratat performante cognitive reduse; deficit care se accentueaza proportional cu severitatea simptomelor si este mai evident in randul celor care nu au beneficiat de spitalizare.

Conform unui alt studiu, efectuat in Italia asupra pacientilor externati, sindromul post-COVID-19 este definit prin simptome care persista in medie 60 de zile de la debutul bolii; simptomele s-au regasit in proportie de 71,4% la cele 31.845 cazuri confirmate, incepand cu 3 iunie 2020 si pana in momentul revizuirii materialului publicat (9 martie 2021). 

Simptomele frecvent constatate includ: tuse, febra, dispnee, simptome musculo-scheletale, precum mialgie, dureri articulare, oboseala musculara, simptome gastrointestinale si anosmie sau tulburarea gustului; lipsesc insa informatii cu privire la simptomele care persista dupa recuperare.

Pentru o mai buna intelegere asupra sindromului post- COVID-19 si a evolutiei in timp a simptomelor acestuia sau asupra modalitatilor de management terapeutic al acestora, s-a inceput supravegherea pacientilor aflati in faza postacuta, dupa externarea din spital. Pacientii aflati in stadiul de recuperare post-COVID-19 trebuie sa indeplineasca criteriile OMS cu privire la intreruperea carantinei, si anume: lipsa febrei timp de 3 zile consecutiv, imbunatatirea altor simptome si doua rezultate negative ale testului pentru SARSCoV- 2 la 24 de ore distanta.

Sunt descrise doua sechele biologice principale ale infectiei COVID-19, ce ar putea juca un rol in patogeneza acestui sindrom: starea de hipercoagulabiliate si raspunsul inflamator necontrolat sau furtuna citokinica. Hipercoagulabilitatea insoteste infectia acuta si conduce la risc crescut de ocluzie a vaselor mici si mari, fiind asociata riscului crescut de mortalitate; complicatiile neurologice putand fi astfel, rezultatul microinfarctelor din zona centrala a sistemului nervos periferic. 

Furtuna de citokine este caracterizata prin eliberarea necontrolata de IL-1, IL-6, TNF-α si modificarea populatiei de macrofage, cu proces de neuroinflamatie care se poate prelungi, conducand la semne de sindrom post-COVID-19.

Atat microinfarctele, cat si neuroinflamatia devin cauze importante ale hipoxiei locale, in special a celei neurologice.

Una dintre optiunile menite sa inverseze hipoxia, sa reduca neuroinflamatia si sa induca neuroplasticitatea este terapia cu oxigen hiperbar sau hyperbaric oxygen therapy (HBOT) .

Despre terapia cu oxigen hiperbar

Terapia cu oxigen hiperbar include inhalarea oxigenului in concentratie de 100%, la presiuni care depasesc 1 atmosfera absoluta, crescand astfel cantitatea de oxigen dizolvata in tesuturile organismului. Pe durata HBOT presiunea oxigenului la nivel arterial depaseste in mod constant 2000 mmHg, iar la nivel tisular nivelurile ating valori de 200-400 mmHg.

Desi multe dintre efectele benefice ale HBOT pot fi explicate prin imbunatatirea oxigenarii tesuturilor; este astazi inteles faptul ca actiunea combinata intre hiperoxigenare si presiunea hiperbara tinteste atat genele sensibile la presiune, cat si la oxigen, rezultatul fiind inducerea procesului regenerativ, incluzand proliferarea si mobilizarea celulelor stem cu factori antiapoptoza si a celor antiinflamatori.

In secolul al 19-lea, in diferite tari europene - desi camerele hiperbarice au fost create initial pentru expunerea pacientilor la aerul inconjurator la o presiune modesta, acestea au devenit accesorii Spa de sanatate si ulterior, au fost utilizate empiric pentru a trata o varietate de boli. 

In timpul constructiilor podurilor din SUA, incepand cu anul 1870, s-a constatat prezenta bolilor neurologice severe la muncitori, din cauza lipsei de decompresie la revenirea la suprafata; la fel si la muncitorii din Franta si UK.

Printre primii oameni de stiinta care au studiat boala scafandrului, s-a numarat si un profesor grec care a descris in detaliu, dupa multe studii clinice si experimentale, patogeneza si tipurile clinice ale bolii. Dupa instalarea camerelor de decompresie, mortalitatea si morbiditatea prin boala de decompresie au scazut la acesti muncitori, dovedindu-se ca recompresia este eficienta prin scaderea dimensiunilor bulelor gazoase din sangele circulant.

Fara a insista asupra detaliilor privind perioada experimentala de inceput, se poate vorbi despre perioada stiintifica a HBOT, care incepe la sfarsitul anilor ‘50 prin utilizarea unui tanc hiperbar, iar studiul efectuat a aratat ca aportul de oxigen catre tesuturi este posibil fara celule sangvine. O mare realizare a fost demonstratia efectului terapeutic al HBO in infectiile anaerobe, in general; cea mai mare realizare fiind insa, tratamentul cangrenei gazoase pe aceasta cale.

HBO induce o presiune partiala ridicata de oxigen la nivelul tesuturilor, provoaca activarea fibroblastelor si macrofagelor, stimuleza angiogeneza si are efect bacteriostatic si bactericid. Pe durata HBOT se atinge o crestere de 10-15 ori a concentratiei de oxigen in plasma, ceea ce presupune o crestere a presiunii partiale a oxigenului de la 1500 mmHg la 2000 mmHg, fata de 760 mmHg cat este la nivelul marii, cat si cresterea de patru ori a distantei de difuziune intratisulara a oxigenului, fata de capilare.

Expunerea la HBO suprima tranzitoriu productia de citokine proinflamatorii indusa de stimul. HBOT mentine/conserva tesuturile ischemice si promoveaza vindecarea ranilor dificil de gestionat; aceasta, conform principiului legii lui Dalton, care arata ca o crestere a presiunii mediului inconjurator, mareste fortele motrice sau mobilizatoare (“driving force”) din spatele oxigenului din plasma, imbunatatind astfel, oxigenarea tisulara a zonelor de tesut ischemic.

Date experimentale, cu privire la actiunea oxigenului hiperbar in contextul leziunilor caracterizate drept leziuni de reperfuzare au aratat ca HBO inhiba aderenta leucocitelor la endoteliul vascular cu efect, cel mai probabil, benefic asupra sindroamelor caracterizate prin leziuni de reperfuzare, precum: infarct miocardic, accident vascular ischemic [3].

De asemenea, HBO induce modificari hemodinamice, cum ar fi: bradicardie si scaderea debitului cardiac, vasoconstrictie periferica, scaderea fluxului sangvin cerebral sau Cerebral Blood Flow (CBF), suprimarea chemoreceptorilor prin ventilatia scazuta, afectarea enzimelor si a functiilor la nivel celular.

Studiul clinic

Studiul clinic interventional(identificat NCT04647656) asupra caruia se insista in acest articol, se refera la terapia cu oxigen hiperbar administrat pacientilor cu sindrom post-COVID-19 si se intituleaza “Hyperbaric Oxygen Therapy for post-COVID-19 syndrome”. Este un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb care a fost estimat sa inceapa la data de 1 ianuarie 2021, care va inrola 70 de persoane si se va finaliza in doi ani, cu o evaluare intermediara la un an.

Protocolul HBOT propus de studiu este aplicat intr-o camera cu mai multe locuri si include 40 de sedinte zilnice: de 5 ori saptamanal, timp de doua luni. Grupul supus tratamentului va primi oxigen aflat la 2 presiuni atmosferice, in concentratie de 100%, timp de 90 de minute, prin masca, cu pauze de aer de cate 5 minute la fiecare 20 de minute de tratament.

Grupul de control va primi oxigen in concentratie de 21%, timp de 90 de minute la presiunea de 1,2 atmosfere pe durata primelor 5 minute ale sedintei, prin expunere la oxigen administrat in afara mastii, cu zgomotul aerului care circula audibil, pentru ca ulterior, presiunea sa scada lent in urmatoarele 5 minute la 1,03 atmosfere.

Pentru a se evalua evolutia simptomelor regasite in COVID-19, se vor urmari cele mai jos.

A. Efectul sau rezultatul primar

1. Memoria, atentia, procesul de prelucrare a informatiilor vor fi evaluate printr-o baterie de teste de evaluare cognitive computerizata (se obtine evaluarea starii de sanatate cognitiva).

B. Efectele sau rezultatele secundare

1. Fluxul si volumul sangvin cerebral vor fi masurate utilizand protocolul RMN de perfuzie denumit in practica medicala de specialitate: Dynamic Susceptibility Contrast (DSC);
2. Microstructura cerebrala este apreciata prin Fractional Anisotropy (FA) si Mean Diffusivity (MD); acestea vor fi evaluate utilizand protocolul RMN numit in termeni de specialitate: Diffusion Tensor Imaging (DTI);
3. Functia cerebrala este apreciata pe cale imagistica si va fi evaluata in repaus, prin resting state fMRI (rsfMRI) si pe durata desfasurarii unei activitati sau sarcini propusa sa fie executata (working memory task), prin taskbased fMRI;
4. Sindromul post-COVID-19 va fi apreciat prin administrarea unui chestionar autoraportat (self-reported questionnaire) ce acopera, prin intrebarile adresate, majoritatea simptomelor frecvent asociate acestei boli sau Sindrom post-COVID19;
5. Calitatea vietii va fi evaluate utilizand chestionarul autoraportat cu referire la calitatea vietii pacientului, regasit sub denumirea SF-36 (SF-36 QoL questionnaire for self-report quality of life);
6. Somnul si calitatea acestuia vor fi evaluate utilizand The Pittsburgh Sleep Quality Index
7. (PSQI), ca fiind un alt chestionar autoraportat (self-report questionnaire) ce apreciaza durata si calitatea somnului;
8. Evaluarea tulburarii sau afectarii psihologice (psychological distress) utilizeaza The Brief Symptom Inventory - 18 (BSI-18), recomandat sa fie utilizat, deoarece BSI-18 reprezinta un chestionar autoraportat, cu 18 itemi care genereaza urmatoarele elemente: summary scale, the global stress index (GSI) si cele trei subscale cu referire la depresie, anxietate si somatizare;
9. Intensitatea durerii este apreciata prin BPI - Brief Pain Inventory (short form), unde BPI este un chestionar scurt, autoadministrat, ce contine 15 itemi ce includ 2 scale de tip multiitemi care masoara intensitatea durerii si impactul acesteia asupra functionarii si starii de bine;
10. Evaluarea neurofizicala cuprinde: (a). evaluarea echilibrului static, apreciat prin the Balance Error Scoring System (BESS), evaluarea echilibrului dinamic care este apreciat prin Dynamic Balance si riscul de cadere apreciat prin The Timed Up and Go test (TUG) si 10-Meter Walk (10MW); (b). functia musculara va fi evaluata prin testul The Sit to Stand (STS) pentru aprecierea fortei si rezistentei la nivelul piciorului si va utiliza dinamometria la nivelul mainii sau Hand-Held Dynamometry (HHD) pentru aprecierea fortei musculare izometrice la acest nivel (forta de prehensiune); (c). capacitatea aerobica sub-maximala si rezistenta sau antrenamentul la efort vor fi apreciate prin the 6-Minute Walk Test (6MWT);
11. Evaluarea neurologica va include testarea nervilor cranieni motor si senzorial, cat si aprecierea functiei cerebeloase (evaluare echilibru) si a mersului;
12. Mirosul si gustul vor fi evaluate dupa cum urmeaza:(a) mirosul va fi testat prin identificarea mirosurilor curpinse in kitul pentru identificarea, diferentierea si aprecierea nivelului de receptie a mirosurilor/aromelor; kitul fiind tradus in mai multe limbi de larga circulatie este standardizat, raportat la varsta si sex (Sniffin’ sticks test); (b) gustul va fi apreciat prin testarea bilaterala la nivelurile anterior si posterior ale limbii pentru cele patru gusturi principale: amar, acru, sarat si dulce (”The Taste Strip Test”);
13. Sistemul cardiovascular, cel respirator si cel muscular se evalueaza pe cale non-invaziva utilizand Cardiopulmonary Exercise Test (CPET);
14. Functia cardiaca este evaluata pe calea ecocardiografiei conventionale, precum si a masuratorilor Doppler lineare si volumetrice;
15. Testarea functionala pulmonara se realizeaza prin masuratori obtinute utilizand aparatul de spirometrie;
16. Analizele de sange evalueaza sistemul imun, incluzand citokinele, proteina C reactiva (CRP) si anticorpii COVID-19.

Criteriile de includere in studiul propus sunt reprezentate de varsta persoanelor care participa -peste 18 ani, persoane de ambele sexe, nu se accepta voluntari sanatosi, ci persoane care raporteaza deteriorare cognitiva post-COVID-19 si care afecteaza calitatea vietii, cu persistenta de cel putin precum si persoane care sunt capabile sa citeasca, sa inteleaga si sa semneze consimtamantul informat.

Sunt excluse persoanele fumatoare active, cele care nu se pot prezenta la controalele si vizitele periodice, conform planificarii presupuse de protocolul studiului, persoanele cu antecedente de traumatism cerebral (traumatic brain injury- TBI) sau alta patologie cerebrala non-COVID-19, patologie malign activa, alte afectiuni ce presupun instabilitate psihica sau deficit cognitiv, consumul de substante, pacientii care au urmat acest tip de terapie (HBTO) anterior studiului sau cei care prezinta afectiuni toracale incompatibile cu schimbarile presionale asociate terapiei (incluzand si astm bronsic), afectiuni ale aparatului auditiv(urechi) sau la nivelul sinuzal, incompatibile cu schimbarile presionale ori personele carora nu li se poate efectua examen RMN cerebral fara sedare.

Trebuie avut in vedere si faptul ca studiile efectuate asupra pacientilor care si-au revenit dupa COVID-19 si care au prezentat pe durata internarii sindrom respirator acut sever, generat de SARS-CoV-2 au raportat persistenta a cel putin unui simptom, in special oboseala si dispnee, in proportie de 87,4%.

Limitele studiilor constau in lipsa de informatii asupra istoricului simptomelor inainte de boala acuta COVID-19 si lipsa detaliilor privind severitatea simptomelor. Mai mult, ar trebui sa existe si un grup de control al pacientilor externati din alte motive, cat si o atentie sporita supra situatiilor in care pacientii cu pneumonie dobandita in comunitate pot prezenta simptomele persistente, sugerand ca aceste descoperiri ar putea sa nu fie in atribuie in exclusivitate infectiei COVID-19.

Concluzie

Ca urmare a celor prezentate, se poate afirma faptul ca devine necesara monitorizarea continua a pacientilor dupa externarea acestora post-infectie-COVID 19, pentru urmarirea efectelor de lunga durata. Pe masura ce gandirea si tehnologia medicala s-au maturizat si sunt supuse si unei presiuni medico-sociale precum cea actuala, se pare ca este momentul potrivit pentru clarificarea completa a potentialelor utilizari ale terapiei cu oxigen hiperbar. 

Pentru standardele medicinei contemporane, HBOT este un tratament relativ nou, sustinut stiintific doar pe parcursul ultimilor 50 de ani. HBOT nu trebuie abordata prin prisma unei terapii magice, valabila pentru aproape orice boala, existand indicatii terapeutice specifice.

Utilizarea HBOT ca terapie adjuvanta, in conformitate cu indicatiile recunoscute la nivel international, a devenit acceptata datorita efectelor fiziologice regasite la nivelul sistemelor si tesuturilor organismului; fiind necesare cercetari suplimentare pentru a se asigura cel mai bun efect terapeutic posibil. 

HBOT este tratamentul de electie in cadrul bolii de decompresiune; sunt necesare studii controlate, randomizate, capabile sa ofere evaluarea eficacitatii acestei terapii si in contextul altor boli.

Sunt necesare metode acceptate si echipamente tehnologice avansate pentru a dezvolta practica medicala si asistenta de specialitate, precum si pentru a documenta protocoale de cercetare si ghidurile de buna aplicare practica a oxigenoterapiei hiperbare, indiferent de afectiune. 

Ramane ca rezultatele obtinute sa justifice si sa sustina stiintific acest timp de terapie, numita oxigenoterapia hiperbara, recomandata in sindromul postinfectie COVID-19.

Referinte bibliografice:

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04647656?term=Hyperbaric&cond=COVID-19&draw=2&rank=10;
2. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19; Angelo Carafi, MD, Roberto Bernabei, MD, and Francesco Landi, MD, PhD for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group; JAMA. 2020 Aug 11; 324(6): 603–605. Published online 2020 Jul 9. doi: 10.1001/jama.2020.12603 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7349096/;
3. https://www.hsj.gr/medicine/the-inspiring-journey-of-hyperbaric-oxygentherapy-from-the-controversy-to-the-acceptance-by-the-scientificcommunity.php?aid=6885.