Aplicarea Stimularii Electrice Transcraniene

Tehnicile de stimulare electrica transcraniana de intensitate scazuta (tES) sunt un grup de abordari neinvazive de stimulare a creierului, in care curentii sunt aplicati intensitati variind intre 0,4 si 2 mA la nivelul scalpului. Cele mai frecvente metode tES utilizate sunt: curentul continuu transcranian (tDCS), curentul alternativ (tACS) si stimulare auditiva aleatorie (tRNS). Aceste metode au demonstrat ca induc modificari ale excitabilitatii si activitatii corticale in timpul si dupa stimulare in mod reversibil. S-a observat ca: tDCS de tip anodal si catodal  actioneaza asupra potentialelor membranei prin depolarizarea sau hiperpolarizarea acestora, tACS modifica probabil oscilatiile corticale. tRNS, care este o forma speciala de tACS, ar putea actiona prin afectarea raportului semnal-zgomot din creier. In prezent, in mod exponential au fost publicate un numar tot mai mare de studii cu privire la efectele tES asupra procese fiziologice si cognitie. Scopul acestei revizuiri este de a rezuma aspectele de baza ale metodelor tES.

In ultimii 35 de ani au fost dezvoltate utilizate pe scara larga tehnici neinvazive, moderne, de stimulare electrica a creierului. Stimularea electrica transcraniana de mica intensitate prin metodele (tES) consta in aplicarea de curenti cu intensitati scazute (de obicei 1–2 mA) prin scalpul intact (pentru o revizuire, vezi Paulus, 2011).

Aceste tehnici, desi nu sunt capabile sa induca activitate neuronala directa intr-o celula de repaus, moduleaza activarea spontana a neuronilor corticali si induc modificari corticale excitabilitate care pot dura mai mult decat durata stimularii (Nitsche & Paulus, 2000, 2001). Metodele tES includ stimularea transcraniana cu curent continuu (tDCS), stimularea transcraniana cu curent alternativ (tACS) si o forma speciala de tACS, stimulare transcraniana cu sunete aleatorii (tRNS). In ceea ce priveste taxonomia, pe langa clasificarea fizica a metodelor tES pe baza formei de undei de curent pe care o folosim in prezent (curent continuu sau alternativ) si montajul electrozilor (de exemplu, stimularea cortexului motor), caracteristicile functionale ale stimularii bazate pe tipul de rezultat obtinut, de exemplu, stimularea excitatoare versus stimularea inhibitorie, sunt utilizate in general pentru diferentierea ulterioara a metodei (Guleyupoglu, Schestatsky, Edwards, Fregni si Bikson, 2013).

Desi numarul recenziilor publicate este in crestere in acest domeniu, majoritatea se concentreaza doar pe unul dintre aspectele stimularii (de exemplu, efectele tDCS asupra cognitiei) sau ofera o imagine generala legata de efectele fiziologice ale stimularii (de exemplu, excitatia-inhibitia). In plus, numarul de recenzii care discuta aplicarea altor metode tES, cum ar fi tACS si tRNS, sunt limitate. Prin urmare, ne propunem sa oferim o introducere de baza, dar nu prea simplificata al metodelor tES pentru studenti, oameni de stiinta si practicieni din domeniul sanatatii, care doresc sa inceapa sau tocmai au inceput sa utilizeze metodele tES si au nevoie de informatii despre taxonomia elementara, terminologie si aplicarea stimularii. Avantajele si dezavantajele diferitelor metode de stimulare electrica vor fi si ele discutate

Aspecte generale ale stimularii

Modul de aplicare a stimularii este similar in cazul tuturor interventiilor tES de intensitate scazuta. Curentul este livrat de un stimulator alimentat de baterii, folosind o pereche de electrozi de cauciuc acoperiti intr-un burete de viscoza care este inmuiat in solutie salina izotonica. Electrozii pot fi, de asemenea, fixati cu pasta de electrozi conductoare. Stimularea se aplica peste pielea omogena fara abraziune. In general, unul electrod este definit ca electrodul tinta, care este pozitionat deasupra regiunii corticale de interes. Celalalt electrod este de obicei denumit referinta sau intoarcere electrod (Bikson, Datta, Rahman si Scaturro, 2010). De obicei, dimensiunea electrodului este intre 16 si 35 cm2, in orice caz, se mai poate reduce de exemplu la 3,5 cm2 prin pastrare densitatii curentului (coeficientul dintre intensitatea aplicata si suprafata electrodului de interfata) constanta. tDCS este capabil sa moduleze mai multe zone focale, de exemplu, schimbarea excitabilitatii muschilor mici ai mainii (abductorul digiti minimi si primul muschi interos dorsal) in mod diferential (Nitsche si colab., 2007). Electrodul de retur este, de asemenea, activ din punct de vedere fiziologic, atunci cand este plasat peste o alta zona corticala. Pentru a reduce un posibil efect de confuzie al electrodului de retur, poate fi utilizat un montaj extracefalic (Moliadze, Antal, & Paulus, 2010b) sau dimensiunea electrodului poate sa fie crescuta pentru a reduce densitatea de curent la niveluri sub prag, adica o densitate de curent, care nu provoaca efecte fiziologice sau functionale (Nitsche si colab., 2007).

Senzatiile cutanate, cum ar fi mancarime, furnicaturi sau senzatii de arsura, pot aparea in functie de doza in timpul aplicarii tDCS la interfata electrod-piele. Pentru multa vreme s-a presupus pe scara larga in literatura de specialitate ca acestea fenomenele asociate cu stimularea au fost in cea mai mare parte restranse doar la faza initiala a interventiei (de exemplu, Fregni & Pascual-Leone, 2007). Doar cateva rapoarte au descris senzatii persistente care continua si dupa faza initiala a stimularii active (Dundas, Thickbroom si Mastaglia, 2007) si prezenta unor fenomene similare chiar si dupa incetarea stimularii simulate (Gandiga, Hummel,& Cohen, 2006). Studiile noastre dovedesc in mod clar ca senzatiile cutanate nu dispar complet nici in timpul activ si nici in timpul starii de simulare (Ambrus, Paulus si Antal, 2010; Antal si colab., 2008; Poreisz, Boros, Antal si Paulus, 2007). Aplicarea tRNS si tACS peste scalp induce mai putine senzatii in comparatie cu tDCS(Ambrus et al., 2010; Fertonani, Ferrari, & Miniussi, 2015).

Studiile de modelare pe computer sugereaza ca tDCS HighDefinition (HD-tDCS), o varianta a tDCS, ar putea reprezenta o imbunatatire semnificativa a focalitatii fizice a stimularii comparativ cu designul conventional. HDtDCS poate fi realizat prin intermediul electrozilor in forma de disc cu 8 mm diametru; electrodul tinta este inconjurat de patru electrozii de intoarcere la o distanta de 3 cm peste cortexul motor primar (M1; Datta si colab., 2009). Inutil sa spun, dimensiunea zonei creierului stimulat chiar si cu electrozi mici este in general clar mai mare decat suprafata electrod datorita raspandirii curentului, in special prin lichidul cefalorahidian (LCR). Geometria corticala complexa combinate cu conductivitatea ridicata a LCR care acopera cortexul ofera o distributie foarte distinctiva a campului electric in cortex. Orice stimulare induce probabil nu numai efecte locale, ci si de la distanta (Lang et al., 2005), care sunt cel putin partial functionale (Polania, Nitsche si Paulus, 2011).

O procedura standard pentru cuantificarea efectelor tES este de a masurarea amplitudinii si cursul timpului de potentiale evocate motor (MEP), prin utilizarea transcraniena stimulare magnetica (TMS; Nitsche & Paulus, 2000).Deoarece aceasta este o metoda destul de simpla si eficienta aproximativ 80% din studiile tES la subiecti sanatosi au fost efectuate folosind cortexul motor ca model. In analogie, efectele tehnicilor tES pot fi evaluate la nivelul cortexului vizual prin evaluarea modificarilor ale pragurilor de intensitate TMS care pot provoca fosfene inainte si dupa interventie (de exemplu, Antal, Kincses,Nitsche, & Paulus, 2003a, 2003b; Antal, Nitsche si Paulus,2003), sau alti parametri fiziologici (Antal, Kincses, Nitsche, Bartfai si Paulus, 2004).

Stimularea transcraniana cu curent continuu (tDCS)

Stimularea transcraniana cu curent continuu (tDCS) este cea mai utilizata pe scara larga dintre  tehnicile tES. Intensitatea curentului furnizat de tDCS nu este suficient de mare pentru a induce potentialele de actiune direct in celulele in repaus; tDCS polarizeaza potentialele membranei neuronale si creste sau scade rata de declansare spontana a neuronilor afectati (Creutzfeldt, Fromm si Kapp, 1962). Anodul este definit ca electrod unde curentul intra in corp si catodul este definit ca orice electrod de unde curentul iese din corp.

Paradigma tDCS conventional foloseste un singur curent de amplitudine in timpul stimularii, cu exceptia unor perioade de accelerare si declinare (de obicei, o rampa lineara de 10-30 s). Perioadele de crestere si descrestere sunt introduse in ordine pentru a minimiza probabilitatea aparitiei brusca a senzatiilor cutanate si vizuale induse de stimularea retinei dupa pornirea sau oprirea brusca a stimularii. Fluxul de curent nu este limitat la zona de sub electrozi, ci mai degraba se raspandeste in vecinatate si in tesutul neural dintre electrozi (Mirandaet al., 2013; Opitz, Paulus, Will, Antunes si Thielscher,2015; Ruffini, Fox, Ripolles, Miranda si Pascual-Leone,2014).

Din punct de vedere fiziologic, se discern doua efecte principale ale tDCS. In timpul stimularii, tDCS induce un subprag modulator al potentialelor de membrana. Stimularea suficient de lunga are ca rezultat potentarea sau inhibarea pe termen lung a efectelor secundare asemanatoare (LTP si LTD). Pentru efectele polarizante ale membranei, s-a demonstrat ca directia fluxului de curent in raport cu orientarea neuronala determina efectele stimularii. Este relevant privind campul electric faptul ca: intalneste axa lunga a unui neuron si orientarea axei lungi a neuronului in relatie cu campul electric pentru a provoca efecte si nu polaritatea de stimulare in sine, determina directia efectelor (Kabakov, Muller, Pascual-Leone, Jensen si Rotenberg, 2012). In plus, in ceea ce priveste un singur neuron, curentul trebuie sa curga in si din neuron in diferite zone si, prin urmare, fiecare neuron stimulat de tDCS vor experimenta de- si hiperpolarizare efecte la diferite subcompartimente. Din punct de vedere fiziologic un efect relativ uniform ar putea fi cauzat de diferentele compartimentale susceptibilitate la efectele de polarizare. Ion canalele si receptorii sunt impachetate mai dens la nivelul soma si axonal al neuronilor, in comparatie cu dendrite, ceea ce ar putea conduce la presupunerea ca aceste compartimente sunt cele mai relevante pentru efectele tDCS. Intr-adevar, experimentele de cultura celulara sugereaza ca tDCS anodal hiperpolarizeaza potentialul de membrana in regiunea apicala dendritica si o depolarizeaza in regiunea somatica, in timp ce catodul are un efect invers (Radman et al., 2009). Cu toate acestea, situatia este mai complexa in creierul uman, unde rotirea ar putea avea ca rezultat o orientare heterogena a campurilor electrice in relatie cu neuronii si astfel rezulta modificari antagoniste ale excitabilitatii in neuronii unici, asa cum este propus de rezultatele unui studiu (Reato et al., 2013). Cu toate acestea, impactul tDCS asupra modificarilor excitabilitatii cel putin in cortexul motor uman, dar si cortexurile animalelor, pare a fi destul de omogena pentru regiunea tinta (Bindman, Lippold si Redfearn, 1964; Nitsche & Paulus, 2000, 2001). Nu numai la modelele animale si studii de modelare, dar si pentru creierul uman se sugereaza un efect de polarizare al tDCS asupra membranelor neuronale deoarece blocarea canalelor ionice dependente de tensiune la subiectii sanatosi, care ar trebui sa reduca depolarizarea, previne efectele de tDCS anodal asupra excitabilitatii (Nitsche, Fricke si colab., 2003). Mai mult, efectele tDCS la fiintele umane par sa fie localizate in principal intracortical, inclusiv aferente corticocorticale (Boros, Poreisz, Munchau, Paulus si Nitsche, 2008).

Daca se aplica timp de cateva minute, tDCS induce modificari de excitabilitate, care pot dura peste 1 ora dupa sfarsitul stimularii (Nitsche, Nitsche, et al., 2003; Nitsche & Paulus, 2001). Aceste modificari de excitabilitate probabil reflecta modificarile plastice dependente de calciu determinate de sistemul glutamatergic: Studiile anterioare au descoperit ca receptorulii NMDA a abolit modificarile de excitabilitate induse de stimularea anodala si catoda, in timp ce un agonist al receptorului NMDA a prelungit si blocul canalelor de calciu a fost eliminat facilitarea indusa de tDCS anodal (Nitsche, Fricke, et al., 2003; Nitsche, Liebetanz, et al., 2004). Pe langa acestea efecte, neuromodulatorii pot avea si un complex neliniar impact asupra neuroplasticitatii induse de tDCS. Amfetamine si serotonina stimuleaza efectele de stimulare a excitabilitatii anodului tDCS (Nitsche, Grundey, si colab., 2004; Nitsche si colab., 2009), in timp ce efectele de diminuare a excitabilitatii ale catodului tDCS sunt prelungite de agentii dopaminergici (Kuo, Paulus, & Nitsche, 2008; Monte-Silva et al., 2009; Monte-Silva, Liebetanz, Grundey, Paulus si Nitsche, 2010). Astfel, combinatia respectiva de medicamente si stimulare ar putea fi potrivita pentru a stimula efectele tDCS in studiile viitoare. Pe langa efectele neuronale asupra sinapselor glutamatergice, acesta s-a sugerat, de asemenea, ca in dezvoltarea efectelor secundare atat celulele gliale (Ruohonen & Karhu, 2012) si mecanismele non-sinaptice pot juca un rol (Ardolino, Bossi, Barbieri si Priori, 2005).

Folosind tDCS, polaritatea curentului este principalul determinant. Efecte secundare fiziologice specifice polaritatii ale tDCS sunt observate cel mai constant in domeniul motor (vezi de mai sus), unde intr-un interval de doza medie conduce tDCS anodal la o crestere a excitabilitatii corticale in timp ce catodal tDCS o scade. Efecte similare au fost identificate pentru vizual stimularea cortexului (de exemplu, Antal, Kincses, et al., 2004). Cu toate acestea, masura in care sursele anodale si catodale produc efecte nete asupra excitatiei si inhibarii ar putea, de asemenea depind de geometria macroscopica a zonei stimulate (vezi mai sus) si starea regiunii tinta (vezi mai jos), si este determinata in esenta de performanta sarcinii (Antal, Terney, Poreisz si Paulus, 2007). Conform efectelor fiziologice antagoniste ale stimularii anodale si catodale observate prin stimularea M1, o ipoteza este ca tDCS anodal ar trebui sa se imbunatateasca, in timp ce tDCS catodal ar trebui sa scada abilitatile cognitive. Insa, efectele bipolare gasite de stimularea M1 nu pot fi traduse unu-la-unu in domeniul cognitiv (Jacobson,Koslowsky si Lavidor, 2012). Imbunatatirea performantei efectele tDCS anodale au fost demonstrate pentru diferite functii cognitive, inclusiv memoria de lucru (de exemplu, Zaehle, Sandmann, Thorne, Jancke si Herrmann, 2011), director executiv functii (de exemplu, Dockery, Hueckel-Weng, Birbaumer si Plewnia, 2009), memorie declarativa (de exemplu, Javadi & Walsh,2012), si invatarea implicita (de exemplu, de Vries si colab., 2010), dar tDCS anodal a afectat, de asemenea, clasificarea (de exemplu, Ambrus et al., 2011b) si performanta intr-un test de memorie episodica (Zwissler et al., 2014). S-a demonstrat ca tDCS catodal scaderea performanta memoriei de lucru (de exemplu, Berryhill,Wencil, Branch Coslett, & Olson, 2010; Marshall, Molle, Siebner, & Born, 2005) si fluenta verbala (Iyer si colab., 2005), dar functiile executive imbunatatite (Dockery si colab., 2009) si perceptia miscarii complexe (Antal, Nitsche, et al., 2004), memorie episodica imbunatatita (Zwissler si colab.,2014) si a condus la imbunatatirea comportamentului (Dockery si colab., 2009; Pirulli, Fertonani, & Miniussi, 2014). 

Mai multi factori poate explica aceasta variabilitate in domeniul cognitiv. Caracteristici precum „zgomotul” ar putea fi relevante (Antal, Nitsche, et al., 2004). In cazul unei stari fara zgomotot, stimularea care creste excitabilitatea va stimula modelul de activare relevant pentru sarcina pentru a depasi pragul de activare, si, prin urmare, imbunatatirea performantei, in timp ce stimularea ce inhiba excitabilitatea va reduce activarea. In contrast, intr-o sarcina „zgomotoasa”, stimularea care creste excitabilitatea va creste probabilitatea ca modelele de activare neuronala suboptima preactivata sa treaca pragul de activare, in timp ce stimularea care diminueaza excitabilitatea s-ar reduce modele de activare suboptimale la nivel subprag, dar pastrarea tiparului optim, ar trebui sa arate cea mai puternica activare, supra-prag. Intr-adevar, efectele respective de tDCS au fost demonstrate pentru un protocol cu puncte aleatoare (Antal, Nitsche, et al., 2004). In continuare, s-a observat ca efectele tDCS depind de puterea semnalului (activitatea neuronala operationala la sarcina) raportul-zgomot (activitatea neuronala aleatorie) (Dockery si colab., 2009; Miniussi, Harris si Ruzzoli, 2013).

Lucrari recente sugereaza ca si in domeniul motric variabilitatea interindividuala la tDCS este mai mare decat era raportate anterior (López-Alonso, Cheeran, RíoRodríguez si Fernández-Del-Olmo, 2014; Wiethoff, Hamada si Rothwell, 2014). Incercarile de a explica variabilitatea includ calculul subtierilor locale ale oaselor craniului, care pot servi ca si cai independente de pozitionarea exacta a electrozilor mai mari (Opitz et al., 2015).

Densitatea curentului este, de asemenea, un parametru important al tDCS, cu densitati de curent mai mari rezultand efecte mai puternice, cel putin in anumite limite (de exemplu, Bastani si Jaberzadeh, 2013). Cu toate acestea, densitatile de curent prea mari pot avea ca rezultat efecte adverse (Batsikadze, Moliadze, Paulus, Kuo si Nitsche, 2013).Durata stimularii afecteaza durata si amploarea efectelor secundare. Pentru a obtine numai efecte asupra excitabilitatii, care sunt determinate de polarizarea membranei, dar includ si plasticitatea sinaptica, durata de stimulare de 4 s este potrivita (Nitsche, Nitsche, et al., 2003; Nitsche & Paulus, 2000).

Stimularea timp de 3 minute sau mai mult induce efecte secundare. Durate mai lungi de stimulare induc modificari mai pronuntate (Nitsche & Paulus, 2000, 2001); desi relatia nu este strict liniara. De exemplu, aplicarea anodului tDCS timp de 26 de minute a dus la efecte secundare inhibitorii, probabil din cauza revarsarii de calciu (Batsikadze et al., 2013). Cu toate acestea, 2·13 min tDCS anodal cu un interval de 20 min a dus la efecte asemanatoare LTP, care au durat mai mult de 24 de ore dupa stimulare, in principal, in conformitate cu ratiunea protocoalelor de experimentare pe animale pentru a induce LTP de faza tarzie (Reymann & Frey, 2007). Cand sunt combinate cu o sarcina, aplicarea repetata a tDCS poate duce, de asemenea, la efecte de lunga durata. De exemplu, imbunatatirea performantei cauzata de tDCS anodal vizualizata intr-o secventa M1 de prindere izometrica vizuala, care a fost antrenata timp de cinci zile consecutive, a fost inca prezenta 3 luni mai tarziu, comparativ cu stimularea simulata (Reis et al., 2009).

Cu toate acestea, pentru stimularea altor zone corticale (de exemplu, cortexul vizual) pot fi obtinute rezultate diferite. In o lucrare publicata recent, Pirulli et al. (2014) au aratat ca introducand pauze scurte (2 min) sau folosind diferite durate de stimulare (9 vs. 22 min) in timpul tDCS peste cortexul vizual in combinatie cu o sarcina de invatare nu a jucat niciun rol privind impactul asupra performantelor cognitive.

Momentul stimularii este, de asemenea, o problema importanta, in special in ceea ce priveste experimentele de neurostiinta cognitiva. S-a raportat ca tDCS anodal peste M1 in timpul executarii unei sarcini de invatare a unei secvente motorii, care implica in acea arie corticala, o performanta imbunatatita (Nitsche, Schauenburg, et al., 2003), in timp ce tDCS anod inainte de executia sarcina nu a dus la modificari ale performantei sarcinii (Kuo, Unger, et al., 2008). Interesant, tDCS al cortexului premotor a imbunatatit performanta doar in timpul consolidarii, care include contributia premotorie, dar nu si in timpul procesul initial de invatare (Nitsche et al., 2010). In concordanta, Stagg si colab. (2011) au observat ca aplicarea tDCS in timpul executarii unei sarcini explicite de invatare a secventei motorii a condus la modularea comportamentului intr-o maniera specifica polaritatii: in raport cu stimularea simulata, tDCS anodal a fost asociat cu invatare mai rapida si tDCS catodal cu invatare mai lenta. Aplicarea tDCS inainte de efectuarea sarcina de invatare in secventa a dus la o invatare mai lenta dupa ambele tDCS anodal si catodal. Aceste rezultate sugereaza ca este relevant stimularea respectivei arii implicata in sarcina in timpul activitatii. Acest lucru ar putea fi mai ales important pentru procesele de invatare, in care plasticitatea legata de sarcini ar putea fi stimulata de plasticitatea generata de tDCS. Legat de acest punct, starea cortexului in timpul stimularii este, de asemenea, un factor determinant in ceea ce priveste efectele tDCS (Silvanto, Muggleton si Walsh, 2008). De exemplu, efectele ulterioare sunt semnificativ modulate de cognitie si activitatile motorii, comparativ cu conditia de odihna (Antal et al., 2007). Executarea unei sarcini motorii in timpul stimularii scade amplitudinea MEP independent de tipul ce tip ce stimulare a fost observat.

Diferentele interindividuale, cum ar fi genetice sau de gen, pot modula efectele tDCS. S-a demonstrat ca factorul neurotrofic derivat din creier (BDNF) joaca un rol in mecanismele de inducere a neuroplasticitatii, dand nastere la evenimente celulare care au ca rezultat LTP si LTD (de exemplu,Mei, Nagappan, Ke, Sacktor si Lu, 2011; Schinder & Poo, 2000). Intr-o analiza retrospectiva Antal si colegii au identificat o eficacitate diferita a stimularii, atunci cand au comparat indivizi cu alele diferite ale Val66Met polimorfismul unui singur nucleotide al genei BDNF (Antalet al., 2010): heterozigotii (Val66Met) au reactionat mai puternic fata de tDCS, independent de polaritatea de stimulare. Cu toate acestea, odata cu cresterea numarului de subiecti, acest efect si-a pierdut semnificatia (Chaieb, Antal, Ambrus si Paulus, 2014). In ceea ce priveste masuratorile MEP, femeile pareau sa aiba efecte secundare inhibitorii mai lungi dupa stimularea catoda. Cu toate acestea, in cortexul vizual, efectele de excitabilitate induse catodal nu au aratat nicio diferenta semnificativa intregenuri, in timp ce la femei stimularea anodala a crescut excitabilitate corticala semnificativ in comparatie cuun grup de subiecti de sex masculin apropiati ca varsta (Chaieb, Antal si Paulus,2008; Kuo, Paulus si Nitsche, 2006)

Pe scurt, in afara de parametrii de stimulare, cum ar fi polaritatea, densitatea curentului si durata stimularii,starea subiectilor sau a pacientilor inainte si in timpul stimularii, sex, polimorfismele genetice, ora din zi,statusul hormonal, si altele pot modifica rezultatul final. Astfel, aplicarea adecvata a tDCS depinde in mare masura de abilitatile cadrului medical . Prin urmare, nu este surprinzator faptul ca meta-analizele pe studii exploratorii, care nu iau factorii sistematici in considerare, vor ajunge cu rezultate negative, daca studiile difera in ceea ce priveste acesti parametri.

Stimularea cu curent alternativ transcranian(tACS)

In stimularea transcraniana cu curent alternativ (tACS), curentul alternativ aplicat extern se presupune ca antreneaza oscilatii neuronale endogene eventual prin cresterea puterii oscilatiilor sau indicele de blocare a fazei intre oscilatiile conducatoare si endogene (Ali, Sellers si Frohlich, 2013; Antal si colab., 2008; Cecere, Rees, & Romei, 2015; Helfrich, Schneider, et al., 2014; Neuling, Rach si Herrmann, 2013). tACS ca metoda a fost dezvoltata pentru a studia si intelege mai bine relatia cauzala intre oscilatiile creierului si functiile cognitive si ca posibil instrument terapeutic ce incearca sa restabileasca oscilatiile perturbate in diferite boli neurologice, cum ar fi boala Parkinson si schizofrenie. tACS este o forma de tES care implica aplicarea curentului sinusoidal pe scalp cu a o anumita frecventa (Antal si colab., 2008; Helfrich, Schneider, et al., 2014; Kar & Krekelberg, 2014; Moliadze, Antal si Paulus, 2010a; Neuling et al., 2013; Neuling, Rach, Wagner, Wolters si Herrmann, 2012; Zaehle, Rach si Herrmann, 2010). tACS nu are constrangerea de polaritate observate la tDCS. In timpul unei jumatati de ciclu de oscilatie, un electrod serveste ca anod si celalalt ca catod iar puterea curentului creste si scade in urma jumatatii de unda sinusoidala. In timpul celeilalte jumatate de ciclu, se inverseaza. In cazul tACS frecventa, intensitatea si faza sunt parametrii majori de influenta privind eficacitatea interventiei tACS poate fi aplicat intr-o gama larga de frecvente, cum ar fi la frecventele EEG conventionale (0,1–80 Hz) sau in asa-numitul interval „„ripple” (140 Hz, vezi mai jos) (Moliadze si colab., 2010a). Ca si in cazul tDCS, efectele tACS, asa cum sunt relevate de TMS sa nu se coreleze cu alte tipuri de evaluari. De exemplu, doar o tendinta nesemnificativa catre inhibarea amplitudinii MEP in urma stimularii AC de 10 Hz peste M1 a fost observata intr-un studiu timpuriu la o amplitudine scazuta de 0,4 mA (Antal et al., 2008), in timp ce stimularea 10 Hz a imbunatatit usor invatarea implicita visualomotorie, folosind o serie de reactii de sarcini in timp. Va rugam sa retineti ca aceasta disociere intre modificarile excitabilitatii MEP si invatarea implicita sub tACS a fost, de asemenea, evidenta, atunci cand s-a utilizatat frecvente mai mari (Moliadze si colab., 2010a). Stimulare cu 140 Hz  a indus cea mai mare crestere a MEP, in timp ce tACS de 250 Hz a imbunatatit invatare motrica implicita.

Intr-un studiu folosind tACS de 20 Hz peste M1 si plasand electrod de intoarcere peste cortexul parietal, s-a observat o excitabilitate corticospinala crescuta in comparatie cu cea obisnuita, electrod frontal contralateral (Feurra, Paulus, Walsh siKanai, 2011). Pe de alta parte a incetinit miscarile voluntare care utilizeaza o sarcina vizualmotorie (Pogosyan, Gaynor, Eusebio, & Brown, 2009), dar in paralel a crescut coerenta beta intre activitatea inregistrata pe scalp si activitatea electromiografica (EMG) a primului muschi interosos dorsal. Prin utilizarea tACS de intensitate scazuta de 250 lA cu 25 si 40Hz a fost facilitat visul lucid (Voss et al., 2014)

In timp ce TMS peste cortexul occipital poate provoca fosfene corticale, tACS la intensitati mult mai mici de pana la aproximativ 1 mA induce cel mai probabil doar fosfene retiniene, in special daca cel putin unul dintre electrozi este aproape de ochii, intr-un mod dependent de frecventa si intensitate (Paulus, 2010; Schutter & Hortensius, 2010; Turi et al., 2013). Cu toate acestea, tACS poate influenta probabil functiile corticale vizuale la un nivel subprag, asa cum se arata prin modificarea pragurilor fosfenei induse de TMS (Kanai, Paulus, & Walsh, 2010). Pragurile corticale de contrast-discriminare au scazut doar in timpul tACS de 60 Hz, dar nu si in timpul 40 sau 80 Hz (Laczó, Antal, Niebergall, Treue si Paulus, 2012). tACS aplicat peste parieto-occipital (PO9 iar PO10 conform sistemului 10-20 EEG) cu electrodul pozitionat la intervalul de frecventa alfa individual a indus o antrenare a activitatii oscilatorii aplicate (Zaehle et al., 2010). Cand frecventa de stimulare a fost fixata la 6 si 10 Hz, tACS a afectat performanta vizuala (Brignani, Ruzzoli, Mauri si Miniussi, 2013). tACS aplicat in afara intervalului de frecventa EEG (140 Hz si intervale kHz scazute) creste excitabilitatea corticala motorie intr-un mod similar cu tDCS cu intensitate de 1 mA (Chaieb, Antal si Paulus, 2011; Moliadze si colab., 2010a). Stimularea la 80 Hz ramane fara efect, in timp ce 250 Hz a avut in mod clar un debut intarziat si o durata mai scurta de raspuns, comparativ cu cresterea MEP observata in timpul si dupa 140 Hz tACS.

Efectul tACS este dependent de intensitate, exista unele dovezi ca retelele inhibitorii raspund la intensitati de stimulare mai mici decat retelele excitatorii. O tendinta in intr-un prim studiu,(Antal et al., 2008) folosind o intensitate scazuta de 0,4 mA peste M1 pentru inhibarea MEP dupa stimularea AC de 10 Hz a fost confirmata mai tarziu cu frecvente mai mari (140 Hz) (Moliadze, Atalay, Antal si Paulus, 2012). In timp ce intensitatea de 0,2 mA nu a avut niciun efect, o intensitate de 0,4 mA a condus la inhibarea MEP, 0,6 si 0,8 mA nu au furnizat un efect semnificativ (Moliadze si colab., 2012). Din nou, cu 1 mA a fost o crestere semnificativa a amplitudinilor MEP . Aceasta sugereaza ca stimularea aplicata la intensitatea de 0,4 mA poate inhiba facilitatorul intracortical, efectele asupra motoneuronilor corticospinali sau a circuitelor inhibitoare sunt excitate preferential cu intensitati mai mici.

Efectul tACS depinde si de starea creierului inainte si in timpul stimularii: a fost documentat recent ca efectele ulterioare ale tACS aplicate la nivelul de frecventa alfa individual poate depinde de puterea endogena individuala (Neuling et al., 2013). S-au observat rezultate similare de Cecere et al. (2015): Pentru stimularea frecventei alfa individuale sau frecventa de ± 2 Hz peste cortexul occipital in timpul unei sarcini de iluzie cu dublu flash indus de sunet, numai stimularea cu frecventa alfa individuala si-a imbunatatit performanta.

In ceea ce priveste frecventele mai mari, efectele opuse exista la frecventele beta si gama in functie de sincronizarea administrarea tACS in timpul unei sarcini motorii. (Joundi, Jenkinson, Brittain, Aziz si Brown, 2012). Folosind o sarcina vizuala de tip go-no-go, stimularea la 20 Hz o necesita o incetinire semnificativa a productiei de forta in sarcina de mers, cu toate acestea, stimulare in incercarile no-go, unde triggerul motor a implicat inhibitia, a dus la o reducere majora a generarii de forta. In schimb, tACS de 70 Hz a fost ineficient in timpul no-go indicii, dar performanta crescuta in timpul incercarilor.

Cand utilizati mai mult de doi electrozi, este posibil sa manipulezi faza de stimulare, care se refera la unghiul sinusoidei fata de diferiti electrozi, permitand stimularea antifaza sau in faza. Stimulant cortexul frontal si parietal stang cu tACS de 6 Hz in faza, performanta cognitiva intr-o discriminare intarziata a sarcinii a fost imbunatatita, cand stimularea defazata a fost agravata (Polania, Nitsche, Korman, Batsikadze, & Paulus, 2012). La cortexul temporal folosind 10 Hz cu un DC offset s-a constatat ca manipularea fazei a avut ca rezultat diferite praguri de detectie auditiva (Neuling si colab., 2012). Cu toate acestea, offset-ul DC utilizat in acest studiu deschide posibilitatea unui efect DC. O stimulare bilaterala de 40 Hz a fost administrata peste cortexul vizual cu o diferenta de180 grade a fazelor dintre intre emisfere, in timp ce subiectii au fost prezentate cu stimuli de miscare bistabila (Struber, Rach, Trautmann-Lengsfeld, Engel si Herrmann, 2014). In aceasta sarcina un stimul vizual comuta intre miscarea aparenta orizontala si verticala considerata a indica cuplarea gamma interemisferica. Autorii au observat ca odata cu cresterea coerentei benzii gamma interemisferice portiunea de miscare orizontala perceputa a scazut cand s-a aplicat stimularea de 40 Hz, dar nu a existat nicio schimbare in timpul stimularii de 6 Hz. S-a sugerat ca acest lucru este probabil legat de decuplarea functionala a celor doua emisfere care a dus la o perceptie afectata a miscarii.

Mecanismele fiziologice ale tACS sunt mai putin bune intelese in comparatie cu tDCS. Studii de simulare pe calculator combinate cu experimente in vitro au aratat posibilitatea antrenarii oscilatiilor neuronale aplicand campuri electrice externe de amplitudini relativ mici (camp electric cortical minim estimat de 0,2 mV/mm), daca frecventa intrinseca a fost strans corelata cu campul electric aplicat extern (Fröhlich si McCormick, 2010; Reato si colab., 2010; Schmidt si colab., 2014). In experimentele realizate pe oameni tACS aplicate in domeniul EEG pentru a antrena sau sincroniza retelele neuronale ar putea imbunatati transferul de informatii si ar putea accelera procesarea acestora (de exemplu, Butts et al., 2007; Helfrich, Knepper,et al., 2014; Helfrich, Schneider, et al., 2014; Struber et al., 2014; Voss et al., 2014; Zaehle et al., 2010). Pe partea cealalta modificarea repetata a sinapsei o data expus la un camp electric alternativ ar putea, de asemenea, altera mecanismele biochimice asociate, cum ar fi acumularea de calciu in terminatiile nervoase presinaptice ducand la efecte plastice sinaptice pe termen scurt (Citri & Malenka, 2008)

Stimularea zgomotului aleatoriu transcranian (tRNS)

tRNS este aplicarea neinvaziva a unui curent alternativ de intensitate scazuta in care intensitatea si frecventa curentului variaza in mod randomizat. tRNS a fost dezvoltat cu intentia de a desincronizare ritmurile corticale patologice (Terney, Chaieb, Moliadze, Antal si Paulus,

2008), dar mecanisme presupuse suplimentare, cum ar fi rezonanta stocastica (Stacey & Durand, 2000), pot fi relevante(Vezi mai jos). Stimularea este bifazica, ca si in cazul tACS si pot fi aplicate diverse forme de zgomot. Intr-un studiu tipic, in timpul tRNS, un spectru de frecventa intre 0,1 Hz si 640 Hz (spectru complet) sau 101–640 Hz (frecventa inalta de stimulare) se aplica. Functia de probabilitate a stimularii curentului de tip RN poate urma o curba gaussiana sau curba in forma de clopot cu medie zero si o varianta, pentru care 99% din toate nivelurile de curent generate sunt cuprinse intre ± 1 mA. In domeniul frecventei, toti coeficientii secventei aleatoare au o dimensiune similara („zgomot alb”). S-a observat ca subdiviziunea de inalta frecventa intre 100 si 640 Hz din intregul spectru tRNS este responsabil pentru alterarea excitabilitatii cel putin in M1 si clar superioara stimularii cu frecventa joasa (Terney si colab., 2008).

Desi modurile lor de actiune ar putea fi diferite, tRNS a avut un efect comparabil cu cel al tDCS anodal asupra dezvoltarii MEP in timp, care creste excitabilitatea zonei corticale vizate; Terney si colegii au aratat ca 10 min de tRNS aplicate peste M1 cu intensitatea de 1 mA poate provoca efecte secundare excitatorii de durata de pana la 1,5 ore si este capabil sa imbunatateasca performanta in faza de achizitie si consolidare timpurie sarcini motorii invatate (Terney si colab., 2008). Efectele tRNS de inalta frecventa au fost, de asemenea, demonstrate de Fertonani,

Pirulli si Miniussi (2011). In acest studiu a fost aplicat tRNS la cortexurile vizuale ale subiectilor sanatosi. Sa observat o imbunatatire semnificativa a sarcinilor de invatare perceptive vizual. Aceasta imbunatatire a fost semnificativ mai mare decat imbunatatirea obtinuta cu tDCS anodal. Stimularea  cortexului parietal in timpul aplicarii unei paradigme de evaluare a capacitatii de a discrimininarii a produs o imbunatatire mai buna si de durata mai lunga (pana la 16 saptamani dupa antrenament) a preciziei sarcinii in comparatie cu cea cognitiva de antrenament in absenta stimularii (Cappelletti et al., 2013). Mai mult, aceasta imbunatatire indusa de tRNS parietal a fost transferat competenta in alta cantitate pe baza de lobilor parietali de judecata, adica discriminarea in timp si spatiu. In contrast, aplicarea tRNS la dreapta DLPFC deteriorat categoric invatarea intr-o sarcina de distorsiune prototip (Ambrus et al., 2011a).

In ceea ce priveste efectul tRNS asupra performantei memoriei de lucru, un studiu nu a aratat niciun efect al stimularii asupra DLPFC (Mulquiney, Hoy, Daskalakis si Fitzgerald, 2011).

Aceste rezultate demonstreaza ca, in functie de regimul de invatare, tRNS poate induce imbunatatirea pe termen lung a functie cognitive si alte  functii ale creierului.

Mecanismele fiziologice ale tRNS nu sunt inca complet clarificate, pana in prezent nu este clar daca tRNS poate interfera cu oscilatiile retelei in curs, asa cum se mentioneaza in publicatia originala (Terney si colab., 2008), cu mecanisme homeostatice (Fertonani et al., 2011) sau inducand  modificari plastice la nivelul creierului. Un efect potential al tRNS ar putea fi

imbunatatirea raportului semnal-zgomot in sistemul nervos central si sensibilizarea proceselor senzoriale (Miniussi et al., 2013; Moss, Ward si Sannita, 2004). A fost a sugerat ca tRNS poate creste sincronizarea declansarii neuronale prin amplificarea oscilatorii sub prag. Activitate, care la randul sau reduce cantitatea de endogena de zgomot (Miniussi et al., 2013). Pe langa aceasta, efectele tRNS poate fi asociat cu deschiderea repetitiva a canalelor de Na+, dupa cum s-a observat intr-un studiu care investigheaza aplicarea stimularii cu curent alternativ la feliile de hipocampului de soarece (Schoen & Fromherz, 2008). Intr-adevar, blocantele canalelor de sodiu carbamazepina si GABA-A agonist lorazepam a aratat o tendinta de scadere a eficacitatii stimularii (Chaieb, Antal si Paulus, 2015). In cele din urma, se propune ca tRNS ar putea induce

modificari hemodinamice pe termen lung in creierul uman care ar putea fi legat de reorganizarea neuroplastica. Un studiu recent a raportat ca aplicarea bifrontala repetata de tRNS timp de cinci zile a sporit viteza de invatare artimetica a calculelor bazata pe o memorie reapelata (Snowball si colab., 2013). Aceste imbunatatiri comportamentale au fost asociate cu raspunsuri hemodinamice definite in concordanta cu cuplarea neurovasculara mai eficienta in interior DLPFC stanga. Sase luni mai tarziu modificarile comportamentale si fiziologice in grupul stimulat cumparativ cu grupul de control erau inca prezente.

Concluzie

In general, metodele tES par a fi un instrument eficient de modificate excitabilitatatii corticale, de cognitie si comportament. Unul dintre principalele avantaje ale tehnicilor tES este ca pot nu numai perturba, dar pot imbunatati si anumite functii corticale care fac identificarea implicarii unei zone tinta in procesarea cognitiva mai usoara. Performantele imbunatatite induse de un stimulator „usor de manevrat” ar putea rezulta in optiuni viitoare de imbunatatire a functiilor din viata de zi cu zi a pacientilor. Cu toate acestea, se aplica mai multe limitari. In special, in ceea ce priveste stimularea unor zone specifice, un dezavantaj al tES este focalitatea sa scazuta. Aceasta limitare va fi probabil rezolvata in viitorul apropiat prin modificarea electrozilor si a protocoalelor de stimulare. In plus, efectele fiziologice au fost testate cel mai pe larg pentru M1. Efectele psihologice si comportamentale au fost variabile intre studii, ce ar putea fi intrinsec abordarilor neuromodulatorii in general.

Principalul avantaj al tACS si tRNS, in comparatie cu tDCS, este insensibilitatea de directie a stimularii si pragul mai mare de perceptie a pielii in timpul stimularii. Cu toate acestea, metodele mai recente de tACS si tRNS vor nu inlocui tDCS. Fiecare metoda are avantaje si dezavantajele mentionate in aceasta recenzie; ele pot fi combinate, spatiul parametrilor este mare si are evident un numar nelimitat de posibilitati. Ipotezele propuse pe baza neurofiziologiei creierului sunt asteptate sa prezinte cel mai mare progres in viitor