EFECTELE tDCS ASUPRA FUNCTIEI EXECUTIVE IN BOALA PARKINSON

Stimularea electrica transcraniana castiga din ce in ce mai mult teren in zilele noastre, fiind o terapie cu rezultate foarte bune in multe afectiuni neurologice, dar si pentru imbunatatirea performantelor sportive, sau pentru cresterea capacitatii intelectuale.

Poate fi folosita in afectiunile neurologice ca terapie de prima intentie sau in asociere cu tratamentele medicamentoase, si ramane o alternativa in situatia in care pacientii dobandesc farmacorezistenta (rezistenta la medicamente) sau nu au obtinut rezultate favorabile dupa tratamentele clasice existente.

Simptomele neuromotorii la pacientii cu boala Parkinson (PD) sunt adesea greu de recunoscut, afecteaza semnificativ calitatea vietii si provoaca un handicap sever.

In prezent, exista dovezi limitate pentru a ghida tratamentul problemelor psihiatrice si cognitive asociate. Tehnicile de stimulare non-invaziva a creierului au aparut ca alternative nefarmacologice la detectarea simptomelor cognitive fara a se inrautati functia motorie. In acest context, va prezentam un studiu multicenter, randomizat, dublu orb pentru a evalua efectele imediate si pe termen lung ale celor zece sesiuni consecutive de stimulare a curentului continuu transcranian (tDCS) asupra anodului din cortexul prefrontal, din partea dorsolaterala dreapta (DLPFC) (n = 5), din partea stanga a DLPFC (n = 6) sau fals (placebo) (n = 7).

Au fost evaluate functiile cognitive, simptomele depresive si functiile motorii la 18 pacienti cu PD la nivelul de baza, la sfarsitul sedintelor de stimulare de 2 saptamani, si la o monitorizare dupa o luna. Rezultatele studiului au aratat ca stimularea activa a avut ca rezultat imbunatatiri prelungite ale procesului de realizare a testului B, un test stabilit pentru masurarea functiei executive, in comparatie cu falsa evaluare a DCDC la o luna de monitorizare. Aceste rezultate sugereaza existenta unui efect benefic pe termen lung asupra functiilor executive in cazul pacientilor cu PD, in urma unui activ tDCS in cadrul DSLFC. Astfel, rezultatele noastre incurajeaza continuarea investigatiilor care exploreaza substanta TDCS ca adjuvant terapeutic pentru tratamentul cognitiv si comportamental in PD.

Introducere

Boala Parkinson (PD) este o afectiune neurodegenerativa caracterizata prin afectarea treptata a functiei afective, cognitive si motorii. Desi, simptomele motorii, cum ar fi tremorul de repaus, bradichinezie, rigiditatea si instabilitatea posturala sunt semne distinctive ale acestei tulburari, simptomele cognitive si psihiatrice nemotorale (SNM) sunt in acelasi timp invalidante si au un impact direct asupra calitatii vietii (QOL) pacientilor cu PD. De fapt, rapoartele recente arata ca, chiar si dupa controlarea pe durata si gravitatea simptomelor motorii, capacitatile cognitive, cum ar fi functiile executive si vizuale, raman asociate in mod pozitiv cu QOL . In plus, comorbiditatile psihiatrice, si anume depresia, apar in mod constant printre factorii cei mai puternici determinanti ai QOL. Din aceste motive, exista un interes tot mai mare in tratarea si gestionarea simptomelor neuropsihiatrie la pacientii cu PD.

Functiile cognitive sunt executate in principal de cortex, unde dopamina este cunoscuta ca jucand un rol cheie. S-a sugerat ca deteriorarea functiei cognitive este legata de o perturbare a sistemului dopaminergic, care este, de asemenea, grav afectata de PD. De fapt, deficitele cognitive din boala Parkinson sunt similare cu un sindrom disexecutiv. Depresia, o comomorbiditate comuna in PD, este de asemenea sugerata a fi cauzata de modificari in transmisia dopaminergica si modificari in excitatie si dezechilibru intre DLPFC stanga (L-DLPFC) si DLPFC dreapta (R-DLPFC).

Tehnicile de stimulare neinvaziva a creierului, cum ar fi stimularea curentului continuu transcranian (tDCS) si stimularea magnetica transcraniana (TMS), s-au dovedit a fi metode sigure si eficiente de imbunatatire a functiilor cognitive si afective. TDCS aplicat cu anodul peste LPFC si catodul peste regiunea dreapta supra-orbitala poate imbunatati memoria de lucru a subiectilor sanatosi, precum si poate imbunatati starea de spirit a pacientilor cu depresie majora. In acest context, mai multe studii au documentat efectele benefice ale TMS si TDCS asupra simptomelor cognitive si comportamentale din PD, fara a agrava simptomele motorii.

Aceste rezultate sustin ideea ca stimularea activa a DSLFC cu TDCS ar putea avea efecte benefice, de durata atat asupra domeniilor afective, cat si asupra celor cognitive in cazul pacientilor cu PD. Prin urmare, am realizat un studiu tDCS fals dublu-orb, cu 10 de sesiuni, la pacienti cu PD. Am emis ipoteza ca aplicarea tDCS prin L-DLPFC ar imbunatati functia cognitiva si simptomele afective fara a modifica functia motorie cu stimularea falsa.

Materiale si metode

Subiecte

La studiu au fost inscrisi 18 pacienti (6 femei si 12 barbati) cu varste cuprinse intre 40 si 71 ani (varsta medie de 61 8 ani) cu PD idiopata. Criteriile de includere au inclus un diagnostic clinic al PD definit de prezenta a cel putin doua din cele trei caracteristici ale motorului cardinal PD (tremor, rigiditate si bradichinezie, plus un raspuns sustinut si semnificativ la tratamentul dopaminergic), varsta de 40 ani si peste, si mentinerea stabila a medicatiei lor cu cel putin 30 de zile inainte de inscriere si pe tot parcursul studiului. Criteriile de excludere au inclus orice contraindicatii la tDCS : istoric de convulsii, abuz de substante, dementa, traumatisme majore ale capului sau simptome psihotice. Studiul a fost realizat in doua centre: Centrul Berenson-Allen pentru stimularea creierului neinvaziv la Centrul Medical din Beth Israel Deacoes si Centrul de Neurmodulare de la Spitalul de reabilitare Apolare, din Boston. Un protocol multicentric a fost implementat in ambele locatii. Studiul a fost revizuit si aprobat de consiliile institutionale de evaluare ale ambelor centre, iar toti participantii au obtinut acordul scris in cunostinta de cauza.

Protocol. protocol experimental

Subiectii au fost repartizati aleatoriu intr-unul dintre cele trei grupuri intr-un raport de 1:1:1 cu utilizarea randomizarii blocate permutate. Grupa 1 a primit tDCS cu anodul peste L-DLFC si catodul peste regiunea dreapta supra-orbitala; Grupul 2 a primit tDCS cu anodul peste R-DLPFC si catodul peste regiunea surorbitala stanga, iar Grupul 3 a primit fals (placebo) tDCS cu doi electrozi asezati aleatoriu pe l-DLPFC sau R-DLPFC si zona corespunzatoare, zona supraorbitala contralaterala. Fiecare grup a primit un total de 10 sesiuni de stimulare in decurs de 2 saptamani (luni – vineri) cu o pauza de 2 zile in week-end. Evaluarile cognitive, afective si motorii au fost finalizate la nivelul scenariului de baza (vizita 1), la sfarsitul sesiunilor de stimulare (vizitati 11) si la o vizita de monitorizare la o luna (vizita 12). Evaluatorii rezultatelor nu aveau cunostinta de misiunile grupului.

Stimularea curentului continuu transcranian

Curentul direct a fost livrat printr-un dispozitiv de stimulare de intensitate scazuta 1 1 tDCS (Soferix Medical Inc., New York, NY) si Chat-tanoogga Ionto (sistem de iontophrin IontoTM, Chattanoogga Medical Supply Inc., Chattanooga, TN) printr-o pereche de electrozi inmuiati cu solutie salina (35 cm2). Pentru stimularea CMFI Anodul a fost plasat deasupra F3 sau F4 in conformitate cu sistemul international 10–20 pentru amplasarea EEG a stimularii l-DLPFC sau R-DLPFC, respectiv cu montajul descris mai sus. In timpul activ tDCS, a fost livrat un curent constant de 2 mA timp de 20 minute pentru curentul de stimulare falsa a fost aplicat numai pentru rampa initiala de 30 s in sus si de 30 s in jos. Dupa fiecare sesiune a fost administrat un chestionar pentru a monitoriza eventualele efecte secundare.

Evaluari

Evaluari cognitive

Pentru a evalua functia cognitiva, am folosit mai multe teste neuropsihologice vizand diferite zone cognitive cu dificultati cunoscute pentru pacientii cu PD. Pentru a testa functia executiva am folosit teste de realizare a traseelor A & B (TMT A & B), Testul Wisconsin de Sortare a Cardurilor (WCST), Invatarea prin clasificare probabilistica (PCL), Testul memoriei executive (WM) si Testul Stroop. Pentru abilitatea vizual-spatiala am folosit testul Hooper Visual Organization (HPVOT) si, pentru rationamentul abstract, matrici progresive colorate (CPM). Memoria de lucru a fost evaluata folosind testele de avans si regres digital precum si testele 3-back Aceste teste au fost utilizate anterior pentru a evalua efectele rTMS asupra pacientilor cu PD. In plus, in cursul primei vizite a fost administrat un test de examinare a starii mentale (MMSE) pentru a se obtine niveluri de baza ale functionarii cognitive.

Evaluari comportamentale

Evaluarea starii de spirit/afective a inclus inventarul depresiei Beck (BDI), un chestionar cu 21 de intrebari cu auto-raportare si alegere multipla; Scala de evaluare Hamilton pentru depresie (HRSD), o scala pentru mai multe optiuni punctate cu 21 de intrebari; Si scara de anxietate Hamilton (HAS), o scara de 14 de intrebari pentru evaluarea gravitatii simptomelor de anxietate. Aceste scari au fost utilizate anterior in evaluarile efectelor rTMS asupra afectarii la pacientii cu PD.

Evaluarea motoarelor

Pentru evaluarea functiei motorii, au fost administrate urmatoarele teste: Scala de evaluare unificata a bolii Parkinson Partea-III (UPDRS-III), Testul timpul de reactie (SRT) (dreapta si stanga), Testul timpului de reactie la alegere (4-CRT) (dreapta si stanga), testul Peglar PPPT (dreapta si stanga), Atingerea degetelor (FT) (dreapta si stanga), timpul de mers (WT), si Testul de pronatie si supinatie (PPT).

Analiza statistica

Analizele statistice au fost efectuate utilizand STATA/IC 12 (Stata-Corp LP, TX, SUA). Am folosit analiza intentiei de a trata cu ultima observatie, realizata ca metoda de imputare. Intre diferentele de grup in ceea ce priveste datele demografice si valorile de referinta au fost comparate utilizand o ANOVA unica pentru variabile continue si testul exact al lui Fisher pentru variabile clasificabile in categorii. Deoarece am anticipat un efect diferentiat in timpul stimularii fata de monitorizare, am impartit aceste doua perioade ca: (1) tratament tDCS si (2) monitorizare. Astfel, analizele au luat in considerare acest efect diferentiat. Am rulat modele folosind o functie spline liniara in doua parti, ceea ce ne-a permis sa analizam panta in aceste doua momente de timp diferite. Pentru comparatiile de grup am efectuat modele ANCOVA care compara diferentele intre grupuri si am controlat valorile de baza. Corelatiile dintre functiile cognitive, afective si motorii au fost evaluate prin teste de corelatie in perechi.

Rezultate

In studiu au fost inclusi optsprezece pacienti: Sase pacienti au fost atribuiti aleatoriu grupului LPFC, cinci pacienti din grupul R-DLPFC si sapte pacienti din grupul Asham DCS. Scorul mediu de referinta MMSE de baza pentru toate grupurile a fost de 29,2 0,3 (media SEM). Nu a existat nicio diferenta semnificativa intre grupurile demografice sau in oricare dintre masurile cognitive, afective sau de comportament la nivelul liniei de referinta (toate p> 0,05). Cele mai frecvente reactii adverse raportate au fost: tremur (50%), somnolenta (55%) si dureri de cap usoare (22%). Alte efecte au inclus dureri de gat (11%), roseata a pielii (22%) si turburare de concentrare (22%). Niciunul dintre pacienti nu a raportat efecte adverse grave neexpectante.

Efecte cognitive

Testul de realizare a traseelor B (TMT-B)

Aceasta analiza arata ca, desi toate grupurile au aratat o imbunatatire a performantei TMT-B imediat dupa 10 zile de TDCS, numai grupurile active de TDCS au aratat o imbunatatire a performantei mentinute la monitorizarea de o luna ca fiind detaliate in continuare . In analiza noastra, am evaluat efectele de baza a doua perioade de timp diferite; (1) tratamentul cu TDCS si (2) monitorizarea. Initial, am realizat un model folosind o transformare splina luand sfarsitul ultimei sesiuni de stimulare ca nod pentru acest model. Rezultatele au aratat:

• Tratament DCDC: A existat un efect semnificativ in timp pentru prima perioada (de la baza pana la sfarsitul sesiunii de stimulare – perioada de tratament tDCS) (coeficient beta de -38.54 s, p = 0.006). Pentru a analiza efectul de grup am realizat un model ANCOVA ajustat pentru valorile de referinta. In acest model, nu s-au constatat diferente de grup pentru perioada de tratament tDCS (p = 0.49, dimensiunea efectului pentru grup; Eta2 = 0.02, variatia procentuala eta2 = 7.75, eta2 = 0.03), indicand faptul ca imbunatatirea performantei TT-B a fost similara intre grupuri.
• Perioada de urmarire: Nu s-a constatat niciun efect principal al timpului pentru aceasta perioada (coeficientul beta de 43.76 si a avut doar o tendinta semnificativa, p = 0.064), nu s-a inregistrat vreo imbunatatire a performantei in perioada de urmarire. Cu toate acestea, analiza efectului de grup cu ANCOVA a aratat un efect semnificativ al grupului. (p = 0.02, dimensiunea efectului pentru grup; eta2 = 0.15, variatie procentuala eta2 = 22.19, eta2 = 0.32). De fapt, compararea grupului de falsii cu ambele grupuri active de tDCS a aratat o diferenta semnificativa (p
• Scenariu de referinta vs. Monitorizare: In cele din urma, pentru a evalua imbunatatirea generala a grupurilor, am realizat un model ANCOVA comparand scenariul de referinta cu perioada de monitorizare si am constatat, de asemenea, efecte semnificative (p = 0.03; diferenta medie dintre actiunile subsecvente scenariu de referinta; L-DLFC = 45.25 s 59.83; R-DLPFC = 46.41 s 39.34 si grupul fals = 15.45 s 57.97, dimensiunea efectului pentru grup; Eta2 = 0.25, variatia procentuala eta2 = 64.68, eta2 = 0.29), care arata ca, in timp ce grupurile active au mentinut efectele pozitive, grupul de produse false tDCS a pierdut majoritatea acestui efect la o luna de urmarire si a revenit la nivelurile de baza.

Alte sarcini cognitive, inclusiv WSCT, PCL, WM, CPM, HVOT, STROOP si masurarea cifrei, nu au indicat efecte post-tDCS semnificative comparativ cu efectele de monitorizare atunci cand au fost comparate intre grupuri de stimulare.

Efecte asupra starii de spirit

Modelele ANCOVA nu au aratat niciun efect semnificativ in cazul functiilor cu spline. Cu toate acestea, avand in vedere constatarile anterioare privind modificarile BDI in urma unor tDCS active, am realizat teste de explorare individuale in cadrul fiecarui grup, comparand procentajul modificarii de la linia de baza la nivelul grupurilor. Am constatat ca grupul LPR-FC a inregistrat o reducere mai mare a punctajelor BDI (reducere medie % SEM: -49.8% 13.82) decat in cazul placebo (- 1.28% 11.34) si grupul R-DLPFC (- 22.1% 29.82) la sfarsitul stimularii.In cazul in care se utilizeaza un test de toxicitate pentru a se verifica daca substanta este mai putin de 0.027 %, se poate aplica testul de toxicitate pentru a se verifica daca substanta este mai putin semnificativa.

Efecte motorii

Analizele testelor referitoare la functiile motorii (supinatie-pronatie, butonare, atingere cu degetul, timp de mers, tabla de prindere, timpul de reactie si partea motorie a UPDRS) nu au reusit sa arate efecte semnificative ale stimularii (toate p> 0.05). Acest lucru sugereaza ca functia motorie nu s-a imbunatatit si nici nu a scazut pe parcursul studiului.

Corelatii

Testele de corelatie in paralel cu corectia Bonferroni pentru cele doua rezultate semnificative (BDI si TMT-B) nu au aratat nicio asociere semnificativa intre niciuna dintre analizele imperecheate.

Discutie

In acest studiu am evaluat efectele tDCS cu anodul peste L-DLPFC sau R-DLPFC pe o gama larga de functii cognitive, afective si motorii la pacientii cu PD. Am descoperit ca tDCS anodal atat pe L-DLPFC, cat si pe R-DLPFC au aratat o imbunatatire semnificativa de durata, in special in performanta TMT-B, in comparatie cu cel fictiv.

Efectele benefice ale tDCS asupra functiei cognitive s-au aratat subiectilor sanatosi si in alte afectiuni neuropsihiatrice. Cu toate acestea, doar cateva studii au investigat efectele simptomelor cognitive ale tDCS la pacientii cu PD. Studiul este primul, care arata efectele de lunga durata ale tDCS asupra functiei cognitive in PD masurata prin TMT-B. Acest test ofera o masura a functiilor executive, cum ar fi flexibilitatea mentala, viteza motorului grafic, linia de secventa si atentia distributiva.

Este important sa discutam rezultatele acestui studiu in termeni de efecte principale si simple. Am aratat un efect de timp semnificativ pentru perioada de tratament cu TDCS fara niciun efect de grup. Aceasta indica faptul ca toate grupurile au avut o imbunatatire similara in TMT-B, care poate fi atribuita unui rezultat de invatare. Desi, aceste rezultate contrazic concluziile lui Boggio et al., care a aratat ca tDCS anodal peste L-DLPFC a fost asociat cu o imbunatatire semnificativa a memoriei de lucru imediat dupa stimulare, trebuie sa remarcam diferentele metodologice intre proiectele de studiu. Boggio si colab. si-au administrat testele cognitive in timpul sesiunii de stimulare, in timp ce in studiul, testele au fost administrate dupa stimulare. Se stie ca mecanismele prin care tDCS isi arata efectul sunt diferite pentru perioadele de stimulare online si offline. Efectele online ale TDCS sunt legate de modificarile polarizarii membranelor neuronale, in timp ce efectele offline implica procese mai complexe, cum ar fi potentarea pe termen lung (LTP) si depresia pe termen lung (LTD) care duc la inducerea plasticitatii sinaptice pe termen lung. De fapt, rezultatele din perioada de urmarire au fost in concordanta cu efectele offline ale tDCS.

In perioada de monitorizare, am constatat un efect semnificativ al grupului, comparativ atat cu perioada de tratament initiala, cat si cu perioada de tratament cu TDCS, care indica diferite efecte de retentie intre grupuri. In grupul tDCS activ, s-a mentinut o imbunatatire initiala dupa tratamentul cu TDCS, in timp ce in grupul fictiv a revenit la nivelul de baza. In mod similar, intr-un studiu realizat de Floel si colab., efecte prelungite de tDCS au fost gasite in alte domenii cognitive la subiectii varstnici. Nu a existat nicio diferenta intre fictiv si grupul activ imediat dupa stimulare care indica un efect de invatare in ambele grupuri, dar amintirea imbunatatita dupa 1 saptamana numai in grupul activ, ceea ce sugereaza un efect de retentie. Mai mult, Jeon si colab., a demonstrat ca 1 mA tDCS peste L-DLPFC si R-DLPFC au avut efecte durabile asupra functiilor cognitive masurate timp de 2 saptamani.

Desi,testele care masoara alte functii executive, cum ar fi WCST, Stroop si N-Back, s-au dovedit a fi utile pentru a masura modificarile cognitive la pacientii cu PD, TMT-B a fost singurul test, care a aratat modificari semnificative. Similar cu acest rezultat, Moser si colab., a demonstrat ca cinci sedinte de rTMS peste L-DLPFC au aratat o imbunatatire doar in TMT-B, dar nu si pe alte evaluari neuropsihologice (testul Stroop, Memorie sau teste visuospatiale). O posibila explicatie de ce alte teste nu au reusit sa arate efecte de retentie este depresia si anxietatea concomitenta. S-a demonstrat ca tulburarile de dispozitie pot provoca deficite cognitive secundare si pot interfera cu efectuarea testelor. Mai mult, un studiu recent realizat de Misdraji si Carlton a aratat ca anxietatea si depresia erau slab corelate cu testarea TMT-B, care subliniaza potentialul puternic al utilizarii TMT-B pentru a evalua functiile cognitive la persoanele cu depresie. Analizele corelate nu au aratat in niciun moment o relatie semnificativa intre TMT-B si functiile afective (HAM-A, HAM-D, BDI) sau functiile motorii. Mai mult, intr-o recenzie recenta, Bossers si colab., a comparat diferite teste neurofiziologice utilizate in studiile clinice interventionale pentru a masura efectul tratamentului in dementa si a recomandat utilizarea TMT-B in evaluarea functiilor executive avand in vedere fezabilitatea si utilizarea sa in studii clinice randomizate de inalta calitate (ECT).

In plus, fata de functionarea cognitiva, am observat, de asemenea, imbunatatirea simptomelor depresive in urma stimularii L-DLPFC la sfarsitul interventiei de 10 sedinte. Studiile au aratat ca stimularea L-DLPFC prin rTMS de inalta frecventa sau anodal tDCS sunt eficiente in reducerea simptomelor depresive. Spre deosebire de aceste studii, subiectii din acest studiu nu au prezentat scoruri de depresie semnificative la momentul initial si, astfel, a existat o posibilitate mai mica de a observa reducerea potentiala a acestor simptome. Cu toate acestea, rezultatele gasite in grupul L-DLPFC in favoarea unui efect antidepresiv dupa 10 zile de stimulare sustin concluziile din literatura de specialitate.

Efectele simptomelor motorii au fost consecvente cu un studiu anterior realizat de Fregni et al. Ei au descoperit ca tDCS anodal peste L-DLPFC nu induce o reducere semnificativa a simptomelor motorii masurate de timpul de reactie si UPDRS. Asa cum era de asteptat, dar si din punct de vedere al sigurantei, nu a existat nicio schimbare semnificativa a functiilor motorii sau agravarea simptomelor motorii. Din acest motiv, este putin probabil ca efectele gasite in TMT-B sa reprezinte pur si simplu modificari ale vitezei de miscare.

Exista mai multe limitari ale studiului nostru. Utilizarea masurilor traditionale neurofiziologice pentru evaluarea efectelor tratamentului ar putea sa nu aiba sensibilitate si sa fie insuficienta pentru a oferi informatii despre imbunatatirea functionala. Cu toate acestea, TMT-B a fost utilizat anterior in studiile clinice care masoara efectele tratamentului si a fost utilizat pentru a prezice rezultatele clinice, cum ar fi conversia de la deficienta cognitiva usoara in boala Alzheimer. Prin urmare, studiile viitoare in PD ar trebui sa exploreze utilizarea altor instrumente pentru a masura efectele tDCS asupra cognitiei.

Un aspect important de luat in considerare este rata mare de raspuns placebo observata la pacientii cu PD. S-a demonstrat ca raspunsul placebo in studiile tDCS ar putea fi mai mare decat raspunsul placebo in studiile farmacologice.

Concluzii

Rezultatele acestui studiu sugereaza ca tDCS anodal peste cortexul prefrontal ar putea imbunatati anumite functii executive in PD, fara agravarea simptomelor motorii sau ale dispozitiei. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina daca exista o specificitate topografica a efectelor tDCS asupra diferitelor simptome din PD si daca aceste efecte pot fi sustinute atunci cand sunt utilizate ca co-adjuvant pentru tratamentul farmacologic.

La Centrokinetic il vei gasi pe domnul dr. Edis Mustafa, medic specialist in recuperare medicala, supraspecializat in terapia tES, tratand peste 200 de pacienti, iar niciunul nu a prezentat vreun efect secundar. Domnul dr. Mustafa si-a facut doctoratul in terapia tES, fiind cel mai experimentat medic din Romania.

In experienta deprinsa, specialistul nostru, domnul dr. Edis Mustafa, recomanda cu incredere aceasta noua abordare terapeutica, avand rezultatele personale de exceptie asemanatoare cu cele existente in diferitele studii internationale publicate cu pacientii tratati pana acum.

Puteti gasi aici o lista detaliata cu preturile serviciilor de stimulare electrica trascraniana (tES).