Stimularea vindecarii pneumoniei COVID-19

Rezumat

Pandemia COVID-19 este o boala infectioasa cauzata de coronavirusul cel mai recent descoperit. Se manifesta prin sindromul respirator viral acut sever Coronavirus-2 (SARS-CoV-2). Tratamentele eficiente, bazate pe dovezi pentru COVID-19 sunt limitate.

Terapia cu fotobiomodulare (PBMT) este un tratament asociat cunoscut pentru gestionarea durerii, edemului si inflamatiei cu vindecarea afectiunilor musculoscheletale. PBMT utilizeaza laser cu scanner MLS pentru a genera o cascada de reactii fotochimice care duc la efecte antiinflamatorii locale si sistemice la mai multe niveluri; stimuland vindecarea.

Numeroase studii empirice ale PBMT la pacientii cu boli pulmonare, cum ar fi pneumonia, BPOC si astmul, sugereaza ca PBMT este un tratament adjuvant sigur si eficient.

Recenzii sistematice recent efectuate, precum si studiul clinic preliminar prezentat in cele ce urmeaza, sugereaza ca PBMT poate fi aplicat tesutului pulmonar la pacientii cu COVID-19. 

A. Introducere

Pandemia COVID-19 prezinta raspandire globala, generand milioane de infectii, sute de mii de decese, supraincarcarea sistemelor si unitatilor sanitare si pacienti cu nevoi speciale de ingijire, atat intraspitaliceasca cat si post externare sau doar la domiciliu [1]. 

Caracteristicile initiale ale COVID-19 au fost furtuna de citokine si sindromul de detresa respiratorie acuta (ARDS); unii pacienti fiind asimptomatici, in timp ce altii se recupereaza mai greu, ca urmare a simptomelor progresive cu tendinta de agravare, necesitatea internarii lor in unitati de terapie intensiva si nevoia de asistenta pentru ventilatie [1].

COVID-19 este cauzat de sindromul respirator acut sever Coronavirus-2 (SARS-CoV-2).

SARS-CoV-2 intra in celule prin receptorul de intrare ACE2, activeaza macrofagele alveolare si neutrofilele, crescand astfel, inflamatia si permeabilitatea vasculara [1, 2]. Raspunsul imun activeaza celulele si caile inflamatorii si duce la furtuna de citokine [1, 2]. Pacientii cu COVID-19, care prezinta si simptome severe, au niveluri semnificativ mai ridicate ale citokinelor plasmatice pro-inflamatorii (IL-2, IL-6 , TNF-α) [1, 3]. Cele mai frecvente manifestari ale COVID-19 sunt opacitatile pulmonare in geam mat evidentiabile la examenul radiologic al toracelui (cest X-ray), furtuna de citokine si sindromul de detresa respiratorie acuta [1, 2, 3] . Raspunsul imun exagerat ramane principala cauza de morbiditate si mortalitate [1]. Prevenirea sau buna gestionare a starii inflamatorii pare sa fie cheia succesului la pacientii cu COVID-19. 

Terapia cu fotobiomodulare sau Photo biomodular therapy (PBMT) reprezinta o optiune terapeutica asociata, ce a demonstrat deja efecte antiinflamatorii, analgezice, antiedematoase, sustinand astfel, procesul de vindecare a ranilor si a leziunilor musculoscheletale [1, 4, 5].

PBMT utilizeaza sursa de lumina neionizanta, non termica din spectrul vizibil si infrarosu (IR) cu lungime de unda 600-1200 nm, cu rol de reducere a inflamatiei si de potentare a procesului de vindecare [1, 5]. In categoria PBMT se include si terapia cu laser de joasa putere (low level laser therapy sau LLLT), laserul rece si laser terapie de biostimulare [1, 5]. Lumina se aplica prin tegument si se adreseaza tesuturilor deteriorate sau inflamate; energia luminii absorbite de catre fotoreceptorii celulari declanseaza o cascada de reactii fotochimice intracelulare care amelioreaza activitatea celulara si accelereaza procesul de vindecare a tesutului [1, 4, 5, 6].

Studiul efectuat pe modele experimentale arata ca PBMT prezinta efecte celulare si moleculare la numeroase niveluri, incluzand atat contracararea furtunii citokinelor, cat si a celei de bradikinina, conducand la scaderea nivelurilor interleukinelor proinflamatorii (nivelul de IL-1B, IL-6, expresia ARNm-MIP2), prostaglandinelor si TNF- α si la cresterea nivelurilor citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [1, 7]. Sub actiunea PBMT scade permeabilitatea capilarelor pulmonare, se activeaza macrofagele, celulele T si creste influxul de neutrofile, scade depunerea de colagen [1]. PBMT este un factor major implicat in contracararea proceselor ce au loc la nivel pumonar, ca raspuns la agresiunea virala [1].

Mai mult, un studiu recent efectuat, arata ca pacientii care au beneficiat de patru sesiuni efectuate zilnic de laser terapie de biostimulare printr-un laser Mulltiwave Loched System (MLS), care a vizat tesutul pulmonar, au prezentat modificari ale valorilor elementelor sanguine, ale imaginilor pulmonare pe radiografia de torace, ale nivelurilor de saturatie cu oxigen (pulsoximetrie) si ale valorilor probelor functionale pulmonare, corelate cu diagnosticul de pneumonie [1]. S-au subliniat astfel, imbunatatiri ale indicatorilor functionali pulmonari: SMART-COP, BCRSS, RALE si CAP-chestionar privind pneumonia dobandita in comunitate [1]. 

Pacientii studiului tratati cu PBMT au prezentat recuperare rapida, nu au necesitat admiterea in terapie intensiva si nici ventilatie mecanica si nu au raportat sechele pe termen lung, la 5 luni dupa tratament, prin comparatie cu grupul de control, dintre care 60% au necesitat internare in unitatea de terapie intensiva, pentru ventilatie mecanica si 40% dintre acestia au prezentat mortalitate globala si sechele pe termen lung [1]. Prin urmare s-a emis concluzia ca utilizarea PBMT reprezinta un tratament cu potential de siguranta si eficienta privind imbunatatirea satrii clinice la pacientii cu pneumonie COVID-19 [1].

La fel, rezultatele studiilor preliminare, comunicate in literatura de specialitate subliniaza avantajele utilizarii fotobiomodularii ca metoda adjuvanta (PBMT), ca fiind benefica pentru evolutia favorabila la pacientii cu pneumonie COVID-19, cu referire atat la starea clinica a acestora, cat si la valorile analizelor de laborator, a saturatiei in oxigen a sangelui periferic, a modificarii imaginilor surprinse la examenul radiologic al toracelui, cat si a valorilor probelor functionale respiratorii [1, 8, 9, 10]. Este mentionata inclusiv renuntarea la ventilator pentru cazurile internate in unitatea de terapie intensiva [1].

Echipamentul cu laser, mai exact, laserul Multiwave Locked System sau Laser- MLS, utilizat pentru administrarea PBMT este aprobat, disponibil si accesibil, regasindu-se deja in clinicile de de medicina fizica si reabilitare medicala si in cele de terapia durerii [1]. Laserul MLS creste numarul de fotoni care patrund in tesuturi pe unitate de timp, ceea ce va permite tratarea tesuturilor aflate in profunzime, precum cel pulmonar, mai eficient si in interval de timp mai scurt [1].

Mecanismul de actiune aflat la baza efectelor antiinflamatorii ale laserului MLS, consta in cresterea productiei de NLRP 10, un puternic inhibitor al inflamasomilor (sunt oligomeri citosolici multiproteici ai sistemului imunitar innascut, responsabili pentru activarea raspunsurilor inflamatorii) [1, 11]. Activarea inflamasomului promoveaza scindarea proteolitica; conducand in final la moartea celulara, diferit fata de apoptoza, cat si la maturarea si secretia citokinelor proinflamatorii interleukina 1β (IL-1β) și interleukina 18 (IL-18) [1, 11]. Prezenta NLRP 10, inhiba conversia pro-IL 1β si pro-IL 18 in IL1β si IL-18, care blocheaza productia multor alte citokine si mediatori de inflamatie [1, 11]. PBMT a fost utilizata pentru tratarea tulburarilor respiratorii, precum pneumonia, astmul bronsic si bronhopneumopatia cronica obstructiva (BPOC), indiferent de varsta [1].

Studiile clinice efectuate la peste 1000 pacienti au demonstrat efecte pozitive ale PBMT asupra evolutiei afectiunilor pulmonare, inclusiv a duratei de recuperare, scaderea necesarului terapiei medicamentoase, ameliorarea simptomatologiei respiratorii, imbunatatirea parametrilor, respectiv a valorilor indicatorilor examenului radiologic, imunologic si ai profilului sanguin [1].

Cunoasterea si intelegerea mecanismelor de actiune, cat si datele obtinute si experienta clinica acumulata pana in prezent, sunt in masura sa recomande PBMT in combaterea COVID-19, in contextul in care nu exista la momentul actual o terapie eficienta si disponibila publicului, pe scara larga [1, 7, 8, 9, 12, 13]. Se sugereaza faptul ca PBMT reprezinta o solutie fezabila pentru reducerea inflamatiei, a furtunii de citokine si astfel, a manifestarilor patologiei pulmonare; putand fi usor de aplicat, cu un cost redus, la un numar suficient de mare de persoane [1].

In cele ce urmeaza, voi face referire la unul dintre aceste studii clinice, realizat in scopul evaluarii rezultatelor evolutiei starii pacientilor cu penumonie acuta si COVID-19, dupa aplicarea PBMT; aprecieri realizate, atat din punct de vedere obiectiv, cat si subiectiv [1].

B. Despre studiu

a. Pacienti si metoda

Studiul clinic preliminar s-a desfasurat in conditii de spitalizare, in Lowell General Hospital (Massachusetts, USA), in perioada martie-mai 2020, reprezentand un proiect paralel, cu privire la evaluarea efectelor PBMT asupra pneumoniei COVID-19 (identificator ClinicalTrials.gov: NCT04391712) [1]. Administratia SUA pentru Alimente si Medicamente (FDA) a evaluat laserul echipat cu scaner MLS ca fiind un dispozitiv de risc nesemnificativ [1].

Pacientii au fost repartizati in grupul PBMT (asistenta medicala standard plus PBMT asociata) sau in grupul de control (asistenta medicala standard); studiul fiind desfasurat in mod deschis [1].

Criteriile de includere au fost: infectia SARS-CoV-2 confirmata prin recoltare pe tampon nazofaringian si testare RT-PCR si functie pulmonara afectata, ce necesita administrarea de oxigen, precum si capacitatea pacientilor de a adopta si mentine pozitia in asezat sau pozitia de decubit ventral (pozitie pronata ori cu fata in jos si capul sprijinit pe maini sau antebrate) pentru a facilita aplicarea PBMT [1].

Criteriile de excludere au inclus pacientii care au necesitat utilizarea ventilatorului, cei cu tulburari autoimune sau afectiuni inflamatorii care nu au legatura cu COVID-19 si sarcina [1].

b. Echipamente si prototcol

Laserul echipat cu scanner MLS, utilizat pentru PBMT presupune existenta a doua surse de laser, clasificate ca fiind de clasa IV si care emit doua lungimi de unda diferite dar apropiate, in spectrul infrarosu (808 nm si 905 nm) [1]. Pulsul MLS este compuns din doua lungimi de unda care functioneaza simultan si sincron [1].

Scanerul este pozitionat la 20 cm desupra tegumentului, conform instructiunilor producatorului [1]. Fiecare arie pulmonara a fost scanata timp de 14 minute, de la apex spre baza, pe o suprafata de 250 cm2, aplicarea realizandu-se la nivelul toracelui posterior (cu pacientul aflat in decubit ventral, cu capul spijinit pe maini pentru protractie scapulara maxima si o buna penetrabilitate) [1].

Doza utilizata a fost de 7,18 J/cm2 si o energie totala de 3590 J [1].

Tratamentul s-a desfasurat zilnic, timp de 4 zile consecutiv [1].

Figura 1. Pacient aflat in decubit ventral, cu capul sprijinit pe maini [1].

c. Obtinerea datelor

Evaluarea raspunsului fata de tratamentul aplicat s-a realizat pe baza aprecierii evolutiei urmatorilor parametri: (1). starea clinica a pacientului (s-a utilizat scorul privind severitatea pneumoniei SMART-COP); (2). statusul respirator la pacientii cu COVID-19 (s-a utilizat scala de severitate respiratorie Brescia-COVID-19 ce apreciaza starea respiratorie, frecventa respiratiilor, presiunea partiala a oxigenului in sangele arterial PaO2 sau saturatia periferica a oxigenului SpO2 si radiografia toracica BCRSS); (3). scorul subiectiv obtinut prin aplicarea CAP (un instrument de evaluare a pneumoniei dobandite in comunitate, cu referire la simptomele respiratorii si la starea de bine resimtita de pacient); (4). radiografia toracelui (chest X ray) pentru evaluarea radiografica a edemului pulmonar si s-a utilizat scala de evaluare a radiografiei toracale numita radiographic assessment of lung edema (RALE); care apreciaza statusul pulmonar si evolutia imaginii de sticla mata la nivelul pulmonar [1].

In vederea estimarii abilitatii fiecarui pacient de a se oxigena sau pentru aprecierea functiei pulmonare, s-a utilizat saturatia periferica raportata la fractiunea de oxigen inspirat (SpO2/FiO2) [1].

Valorile hemoleucogramei complete, a proteinei C reactive, electrolitilor si albuminei au completat tabloul evaluativ al pacientilor cu infectie COVID-19, spitalizati pe perioada efectuarii studiului [1].

d. Analiza statistica a datelor

S-au efectuat analize si teste statistice, inclusiv pentru a determina eficacitatea tratamentului prin evaluarea datelor pre si post aplicare PBMT [1]. Valorile P

C. Rezultate 

Starea clinica a pacientului a fost evaluata prin criteriile indicelui de severitate pulmonara SMART-COP, BCRSS, CAP si RALE [1]. Valorile normale si criteriile de evaluare se regasec in tabelul 1.

Tabelul 1. Valori normale si criteriile de evaluare pentru SMART-COP, BCRSS, CAP si RALE [1].

Tabelul 2. In acest tabel se remarca cum modificarile inregistrate in cadrul grupului PBMT releva scoruri imbunatatite semnificativ cu privire la SMART-COP, BCRSS, CAP si RALE, fara ca sa existe insa modificari semnificative statistic si in cadrul grupul de control [1]. 

Tabelul 3. Acest tabel permite comparatia valorilor, cu privire la scorurile obtinute dupa tratament intre grupurile studiate. Releva valori imbunatatite semnificativ cu referire la SMART-COP, BCRSS, CAP si RALE in grupul PBMT [1].

Figura 2. Radiografiile pulmonare demonstreaza imbunatatirea vizibila a imaginilor in grupul ce a beneficiat de PBMT si o inrautatire in grupul de control (prin consolidarea imaginilor de sticla mata) [1].

Tabelul 4. In acest tabel se regaseste comparatia intre valorile parametrilor hematologici inainte si dupa tratament in cadrul celor doua grupuri [1].

In plus, rezultatele analizelor de laborator nu au aratat mari diferente intre cele doua grupuri, cu exceptia albuminei care a scazut semnificativ in randul pacientilor din grupul de control. Restul valorilor s-au mentinut in limite normale, atat pre, cat si post tratament, la ambele grupuri [1].

Tabelul 5. Valorile aproximative ale FiO2 utilizate pentru dispozitivele de suplimentare cu oxigen si gradientul FiO2 utilizat pentru determinarea nivelului ajustat al SpO2 pentru pacienti pe durata desfaurarii studiului (saturatia periferica raportata la fractiunea de oxigen inspirat: SpO2/FiO2) [1].

Se mentioneaza faptul ca grupurile au prezentat statut clinic similar la debutul studiului [1]. Pacientii grupului care a beneficiat de PBMT au fost initial considerati pentru tratament desfasurat in unitatea de terapie intensiva si intubatie dar toti s-au recuperat dupa aplicarea PBMT fara ventilatie mecanica; iar SpO2 ajustat (raportat la FiO2) al acestor pacienti s-a mentinut la peste 80% [1]. Mai mult, toti pacientii din grupul PBMT au prezentat oxigenare crescuta pe durata desfasurarii sedintei, in decurs de 10 minute de la inceperea tratamentului [1]. Acest efect a fost observat pentru fiecare sedinta de PBMT si toti pacientii au obtinut peste 90% SpO2 ajustat, dupa tratamentul final [1].

Tabelul 6. In acest tabel se regasesc valorile ajustate ale SpO2, care arata evolutia in timp a functiei pulmonare pentru toti pacientii [1].

Spre deosebire de pacientii grupului de control, cei din grupul care a beneficiat de PBMT s-au recuperat fara sa fie nevoie de ventilatie mecanica sau terapie medicamentoasa si au fost externati din spital in termen de 7 zile de la inrolarea in studiu [1]. Nu au fost raportate efecte secundare [1]. Mai mult, toti pacientii din grupul PBMT au fost asimptomatici la monitorizarea efectuata dupa 5 luni [1].

D. Comentarii

Primul raport cu privire la aplicarea PBMT in afectiunile aparatului respirator a fost realizat in urma cu 40 de ani [1]. Datele experimentale si rezultatele studiilor efectuate ulterior, demonstreaza efectul antiinflamator al PBMT asupra tesutului pulmonar [1, 14].

Studiul clinic preliminar prezentat, a demonstrat beneficiile PBMT aplicata in mod suplimentar la pacientii cu simptome severe de COVID-19 [1]. Indicii de severitate plumonara SMART-COP, BCRSS si scorurile CAP s-au imbunatatit dupa tratamentul aplicat la pacientii din grupul PBMT, prin comparatie cu cei din grupul de control [1]. Scorul RALE, cel care monitorizeaza severitatea sindromului de detresa respiratorie acuta sau acute respiratory distress syndrome (ARDS), prin cuantificarea edemului pulmonar, s-a imbunatatit statistic post PBMT [1]. 

S-a remarcat faptul ca pe durata primelor 5-10 minute de terapie adjuvanta prin fotobiomodulare (PBTM) utilizand laser cu scaner MLS, are loc o crestere a saturatiei periferice a oxigenului (SpO2) de la 93-94% catre 98-100%, cu ocazia fiecarei sedinte terapeutice (modificarea fiind detectata prin pulsoximetrie) [1]. Dupa terapie, gradul de oxigenare a sangelui periferic scade catre valorile anterioare, de o maniera sinusoidala [1]

De mentionat si faptul ca toti pacientii, indiferent de grupul din care faceau parte, au fost sfatuiti sa mentina pozitia in decubit ventral zilnic, pe o durata de 12-18 ore; postura care oricum conduce la cresterea SpO2 [1]. Dar este putin probabil ca cele 28 de minute suplimentare, pe durata carora pacientul mentine pozitia de decubit ventral, timp in care se aplica PBMT, ar conduce ca atare, doar prin mentinerea acestei pozitii pe o durata de timp suplimentara, la imbunatatirea indicilor de severitate pulmonara, a gradului de oxigenare si a modificarilor remarcate la nivelul radiografiei toracale [1].

In vederea evaluarii rezultatelor tratamentului aplicat s-a recurs la estimarea non invaziva a functiei pulmonare prin utilizarea nivelul ajustat de SpO2 [1]. Desi pacientii ambelor grupuri au prezentat fluctuatii cu referire la functia pulmonara, totusi, pacienti carora li s-a aplicat PBMT nu au necesitat internare in unitatea de terapie intensiva si nici ventilatie mecanica [1].

Pacientii grupului de control au necesitat timp indelungat de reabilitare, au prezentat sechele pe termen lung, au necesitat ventilatie mecanica sau au decedat [1]. Numarul mediu al zilelor de spitalizare pentru pacientii din grupul celor care au primit PBMT a fost de 7,6 zile, prin comparatie cu grupul de control, la care durata a fost de 12,2 zile [1]. Media zilelor petrecute in unitatea de terapie intensiva a fost de 0,4 zile pentru pacientii care au urmat PBMT versus grupul de control la care aceasta medie a fost de 5,4 zile 1]. Numarul mediu al zilelor de sustinere a functiei respiratorii prin ventilatie mecanica a fost 0 la pacientii cu PBMT fata de 5,2 zile la cei din grupul de control [1].

Prin urmare, desi diferentele nu pot fi considerate a avea semnificatie statistica, exista totusi o diferenta semnificativa din punct de vedere clinic, deoarece s-a constatat scaderea numarului de zile de spitalizare si de internare in unitatea de terapie intensiva, cat si a scaderii gardului de utilizare a ventilatorului mecanic, la pacientii din grupul celor care au primit PBMT [1]. Rata mortalitatii a fost de 0% la pacientii grupului cu PBMT comparativ cu 40% la cei din grupul de control [1]. Nu s-au raportat complicatii si nici efecte secundare asociate aplicarii PBMT; de asemenea, toti pacientii au fost asimptomatici la monitorizarea la 5 luni si nu au raportat efecte secundare sau complicatii [1]. Prin urmare, PBMT de sustinere poate imbunatati starea clinica si poate reduce nevoia de ventilatie mecanica [1].

Evaluarea grupurilor studiate s-a realizat atat din punct de vedere subiectiv, cat si obiectiv. Este necesara insa si determinarea si evaluarea variatiei nivelului de Il-6, Il-10, TNF-α, precum si markeri inflamatori, gaze arteriale din sange si analize complete de sange, inainte si dupa efectuarea terapiei [1].

De remarcat accesibilitatea PBMT (echipamentul laser MLS este usor de deplasat) si facilitatea terapiei aplicate (poate fi administrata in cabinetele medicale sau bazele de reabilitare medicala). Parametrii utilizati sunt corespunzatori si pot fi adaptati caracteristicilor tesutului pulmonar caruia i se adreseaza terapia.

Laser terapia cu scaner MLS reprezinta baza terapiei asociate prin fotobiomodulare (PBTM) si reprezinta o modalitate terapeutica sigura, neinvaziva, non-farmacologica, nedureroasa, necostisitoare [1]. Laserul utilizat in studiul prezentat foloseste un scaner mobil, astfel incat nu exista niciun contact cu pacientul [1].

Numarul mic de pacienti inrolati in studii reprezinta insa un factor limitativ cu privire la interpretarea statistica a rezultatelor, fiind necesare studii clinice cu grupuri mari de pacienti pentru a confirma efectul PBMT in infectia COVID-19 [1]. Rezultatele sunt insa, promitatoare.

E. Concluzie

Acest studiu demonstreaza beneficiile potentiale ale PBMT ca metoda asociata in pneumonia COVID-19. Utilizarea PBMT in stadiile incipiente ale ARDS severe la pacientii cu COVID-19 poate imbunatati starea clinica si pe cea a functiei pulmonare si scade nevoia de suport prin ventilatie mecanica si de internare in unitatea de terapie intensiva [1].

Imbunatatirea starii clinice, cu ameliorarea simptomelor respiratorii si imbunatatirea imaginilor remarcate la examenul radiologic pulmonar sunt sustinute de cresterea SpO2 din timpul sedintelor de tratament prin Laser cu scaner MLS [1].

N-a existat nicio incidenta a mortalitatii sau a efectelor secundare majore, raportata la pacientii din grupul cu PBMT [1]. Rata mortalitatii a fost de 40% la lotul de control iar 40% dintre pacienti continua sa prezinte sechele pulmonare la 5 luni post pneumonie COVID-19 la pacientii grupului de control [1].

Pacientii din grupul PBMT s-au reabilitat fara a fi nevoie de internare in unitate de terapie intensiva sau de ventilatie asistata, fata de 60% dintre pacientii grupului de control care au necesitat aceste servicii medicale [1].

Sunt insa necesare studii clinice cu grupuri mari de pacienti pentru a confirma efectele PBMT utilizand laser cu scanner MLS asupra pneumoniei COVID-19 si asupra evolutiei si/sau aparitiei sechelelor pe termen lung [1].

E. Bibliografie

1. https://www.dovepress.com/evaluation-of-adjunctive-photobiomodulation-pbmt-for-covid-19-pneumoni-peer-reviewed-fulltext-article-JIR

2. Fu Y, Cheng Y, Wu Y. Understanding SARS-CoV-2-mediated inflammatory responses: from mechanisms to potential therapeutic tools. Virol Sin. 2020;35(3):266–271. doi:10.1007/s12250-020-00207-4

3. Wang C, Xie J, Zhao L, et al. Aveolar macrophage activation and cytokine storm in the pathogenesis of severe COVID-19. Research Square. 2020. doi:10.21203/rs.3.rs-19346/v1

4. Hamblin MR. Mechanisms and applications of the anti-inflammatory effects of photobiomodulation. AIMS Biophys. 2017;4(3):337–361. doi:10.3934/biophy.2017.3.337

5. Tata DB, Waynant RW. Laser therapy: a review of its mechanism of action and potential medical applications. Laser Photonics Rev. 2011;5(1):1–12. doi:10.1002/lpor.200900032

6. Anders JJ, Lanzafame RJ, Arany PR. Low-level light/laser therapy versus photobiomodulation therapy. Photomed Laser Surg. 2015;33(4):183–184. doi:10.1089/pho.2015.9848

7. Mokmeli S, Vetrici M. Low level laser therapy as a modality to attenuate cytokine storm at multiple levels, enhance recovery, and reduce the use of ventilators in COVID-19. Can J Respir Ther. 2020; 56:25–31. doi:10.29390/cjrt-2020-015

8. https://www.prnewswire.com/news-releases/covid-19-pneumonia-patient-shows-significant-improvements-following-laser-treatment-at-massachusetts-hospital-301108558.html

9. Sigman S. A., Mokmeli, S., Monici M., Vetrici M. A. (2020). A 57-Year-Old African American Man with Severe COVID-19 Pneumonia Who Responded to Supportive Photo biomodulation Therapy (PBMT): First Use of PBMT in COVID-19. Am J Case Rep 2020; 21: e926779. DOI: 10.12659/AJCR.926779

10. https://www.prnewswire.com/news-releases/data-published-in-journal-of-inflammation-research-reveal-significantly-better-outcomes-in-covid-19-pneumonia-patients-treated-with-mls-laser-therapy-301252429.html

11. Monici M, Cialdai F, Ranaldi F, et al. Effect of IR laser on myoblasts: a proteomic study. Mol Biosyst. 2013;9(6):1147–1161. doi:10.1039/c2mb25398d

12. Enwemeka CS, Bumah VV, Masson-Meyers DS. Light as a potential treatment for pandemic coronavirus infections: a perspective. J Photochem Photobiol B. 2020; 207:111891. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2020.111891

13. Fekrazad R. Photobiomodulation and antiviral photodynamic therapy as a possible novel approach in COVID-19 management. Photobiomodul Photomed Laser Surg. 2020;38(5):255–257. doi:10.1089/photob.2020.4868

14. de Brito AA, da Silveira EC, Rigonato-Oliveira NC, et al. Low-level laser therapy attenuates lung inflammation and airway remodeling in a murine model of idiopathic pulmonary fibrosis: relevance to cytokines secretion from lung structural cells. J Photochem Photobiol B. 2020; 203:111731. doi: 10.1016/j.jphotobiol.2019.111731